Yleisten sairauksien kuten sepelvaltimotaudin, tyypin 2 diabeteksen ja syövän periytyminen ei perustu yksittäisiin geeneihin vaan vaikuttamassa on suuri määrä väestössä tavallisia, vaihtelevia perimän kohtia, joilla kullakin yksittäin on vain häviävän pieni vaikutus sairausriskiin – kullakin yksittäin selvästi vain prosentin murto-osan verran.
Tämän vuoksi on pyritty kehittämään monigeenisiä riskimittareita, joissa hyödynnetään jopa miljoonien geenimuunnosten tietoa. Viimeisen parin vuoden aikana on julkaistu lupaavia tuloksia suurissa väestöotoksissa monigeenisistä riskimittareista [1][2].
Khera ym [2] tutkimuksessa raportoitiin, että yli 180 000 henkilön väestöotoksessa kehitetyllä monigeenisellä GPS-riskimittarilla (genome-wide polygenic score) voidaan havaita sepelvaltimotaudin suhteen korkeamman riskin henkilöt paremmin kuin aikaisemmin.
He käyttivät mittarissaan peräti 6 630 150 geenimuunnosta, joten geenimittari ei todennäköisesti enää tästä merkittävästi laajene ja tarkennu.
Kun valittiin väestöstä ne 8 prossenttia, joilla oli suurin GPS, oli sepelvaltimotaudin esiintyvyys kolminkertainen muuhun väestöön verrattuna (odds ratio eli vetosuhde 3). Kun valittiin 2,3 prosenttia korkeimman GPS-riskin omaavia, sepelvaltimotaudin esiintyvyys oli nelinkertainen (vetosuhde 4) ja vastaavasti 0,5 prosentilla korkeimman GPS-arvon omaavilla oli viisinkertainen (vetosuhde 5) riski sepelvaltimotautiin muuhun ryhmään verrattuna.
Inouye ym. [1] tutkimuksessa saatiin vastaavat tulokset mittarilla, jossa käytettiin 1,7 miljoonaa geenimuuttuja ja yli 480 000 henkilön tietoja.
Molemmat mittarit kykenevät siten havaitsemaan suurentuneen riskin väestöstä. Khera ym. [2] tutkijat totesivat, että monigeeninen riskimittari kykenee tehokkaasti seulomaan sepelvaltimotaudin suhteen korkean riskin ihmiset ja että nyt olisi aika ottaa GPS riskimittari kliiniseen käyttöön.
Tämä kuulostaa todella hyvältä, mutta ovatko johtopäätökset perusteltuja. Voidaanko näiden tulosten perusteella käyttää GPS-mittaria väestön seulonnassa?
Tutkijoiden johtopäätökset eivät valitettavasti ole perusteltuja. Geenimittaritulosten tulkinnassa ei ole otettu huomioon monia keskeisiä rajoitteita.
Sepelvaltimotaudin esiintyvyys väestössä
Sepelvaltimotauti on yleinen sairaus väestössä ja sinänsä sopii seulottavaksi. Sen esiintyvyyteen vaikuttaa hyvin paljon ikä. Lisäksi riskitekijöitä ovat miessukupuoli, tupakointi, sukuriski, diabetes, verenpainetauti ja korkea kolesteroli.
Taudin ikävakiotu esiintyvyys on arvioitu olevan Yhdysvalloissa 7,2 prosenttia [3]. Enbergs ym [4] tutkimuksessa oireettomassa 40-70 vuoden ikäisessä väestössä esiintyvyys oli 3,8 prosenttia.
Henkilön oireet vaikuttavat esiintyvyyteen huomattavasti. Esiintyvyys nousee moninkertaiseksi, jos henkilöllä on sepelvaltimotautiin sopivia oireita. Enbergs ym [4] tutkimuksessa oireisilla henkilöillä 17,1 prosentilla oli merkittävä sepelvaltimotauti.
Omassa analyysissämme yli 15 000 oireisilla henkilöillä 14,9 prosentilla löytyi kuvauksissa sepelvaltimotauti [5]. Tanskalaisessa, vielä julkaisemattomassa analyysissä yli 42 000 oireisella henkilöllä sepelvaltimotaudin esiintyvyys oli tietokonekuvauksessa 26 prosentilla ja merkittävä ahtauma löytyi lopulta 8,9 prosentilla potilaalla.
Jos oletamme, että oireettomassa väestössä taudin esiintyvyys on 5 prosenttia, 50:llä tuhannesta on sepelvaltimotauti. Oireisessa väestöryhmässä 15 prosentilla eli 150 henkilöllä tuhannesta on sepelvaltimotauti.
Jotta saisimme konkrettisen käsityksen siitä, toimivatko geenimittarit seulonnan työkaluna, olen tehnyt selventäviä laskelmia. Lähtökohtana on tilanne, jossa teemme tuhannelle oirettomalle ja tuhannelle oireiselle henkilölle GPS-geenitestin.
Kun GPS-geenimittari osoittaa suurta riskiä oireettomilla
Khera ym. [2] tutkimuksen mukaisesti suurimman 8 prosentin geeniriski löytyy 80 henkilöllä tuhannesta ja näillä riski on kolminkertainen. Siten tässä 80 henkilön ryhmässä on todennäköisesti 12 (15 prosenttia) sepelvaltimotautia sairastavaa.
Näistä 80 suuren riskin henkilöstä 68:lla (85 prosentilla) ei ole sepelvatimotautia vaikka he ovat luokiteltu geenimittarin mukaan korkean riskin ryhmään. Siten valtaosa valituista henkilöistä kuuluu virheellisesti suuren riskin ryhmään.
Kun GPS-geenimittari osoittaa pientä riskiä oireettomilla
Lopuilla 920 (92 prosenttia) henkilöllä GPS-mittari osoittaa pientä riskiä, sillä henkilö ei kuulunut tuohon korkeimpaan 8 prosentin riskin ryhmään väestöstä. Tällöin saatetaan todeta, että mitään erityisiä toimenpiteitä ei tarvita sepelvaltimotaudin riskin pienentämiseksi.
Kuitenkin tämän alkuperäisen 1000 henkilön väestön kaikista 50 sepelvaltimotapauksesta testi luokitteli suuren riskin ryhmään 12 henkilöä ja loput 38 (76 prosenttia) kuuluvat matalan riskin ryhmään.
Siten GPS-geenitesti kykeni havaitsemaan vain 24 prosenttia tautitapauksista ja valtaosa potilaista sijoittuu matalan riskin ryhmään.
Miten GPS-geenimittari toimii oireisilla?
Olettakaamme, että matemaattisesti tilanne olisi vastaava, kun käytämme testiä oireisessa väestössä. Taudin esiintyvyys on silloin vain suurempi eli noin 15 prosenttia ja 150:llä tuhannesta on sepelvaltimotauti.
Suurimman 8% riskin ryhmään edelleen valikoituu 80 henkilöä. Tässä ryhmässä riski on kolminkertainen, jolla perusteella voidaan arvioida, että 36:lla (45 prosentilla) on tauti ja 44:llä (55 prosentilla) ei.
Matalan geeniriskin 920 henkilöstä tauti on 114:llä henkilöllä. GPS-geenisesti kykeni edelleen luokittamaan suuren riskin ryhmään vain 24 prosenttia sairaista.
Siten oireisilla henkilöillä geenitestin herkkyys ei ole yhtään parempi (24 prosenttia) mutta suuren riskin ryhmässä useammalla on sairaus. Todellisuudessa geeniriskin itsenäinen merkitys on tässä oireisten ryhmässä on huomattavasti tätä heikompi, sillä pohjana on jo yksi tehokas riskimittari eli oireet.
Kuten jäljempänä käy esiin geenitiedon lisäarvo perinteisiin riskitekijöihin verrattuna on ollut pieni eikä suinkaan kolminkertainen, kuten edellä oletettiin. Edellä olevan laskelman selvästi ylioptimistisuudesta huolimatta geenitesti ei toiminut seulonnan välineenä.
Miten GPS-geenimittari toimii eri vetosuhderajoilla?
Edellä esimerkit toteutettiin 8 prosentin korkeimman riskin ryhmässä, jossa vetosuhde oli 3. Kun analysoimme väestöstä 2,3 tai 0,5 prosenttia korkeimman GPS-riskin omaavia, vetosuhde on vastaavasti 4 tai 5.
Tällöin suuremman riskin ryhmään kuuluvilla taudin todennäköisyys kasvaa hieman mutta samalla suuren riskin ryhmä pienenee ja testi kykenee löytämään vastavaasasti vain 9 tai 2 prosenttia sepelvaltimotautipotilaista.
Miksi GPS-geenimittari ei toimi seulonnassa?
Geenimittari ei toimi seulonnassa sen vuoksi, että geneettisillä tekijöillä on suhteellisen pieni merkitys taudin syntymiselle. Sairaudet riippuvat merkittävästi elintavoista ja ympäristöstä ja tulevat myöhemmällä iällä, jolloin geneettisillä tekijöillä on pienempi merkitys.
Koska geenit selittävät sairauden syntymisestä vain osan, syntyy tilanne, jossa terveiden ja sairaiden geeniriskiprofiilit menevät huomattavasti päällekkäin. Oheisessa kuvassa on havainnollistettu tilanne teoreettisesti. Jakauma perustuu todellisiin havaintoihin tanskalaisesta vielä julkaisemattomassa aineistossa. Terveen väestön jakauma on esitetty sinisellä käyrällä ja sairaiden punaisella suhteessa riskimittarin arvoon.
Terveiden ja sairaiden jakauma geenimittarin arvon suhteen eroavat toisistaan selvästi mutta koska jakaumat menevät huomattavasti päällekkäin, luotettava erottelu terveisiin ja sairaisiin geenimittarin tiedon perusteella ei ole mahdollista.
Kuvassa on esitetty myös GPS-geenimittarin korkeimpien arvojen 8% raja. Sairaiden suhteellinen osuus on korkeimman riskin ryhmässä toki suurempi mutta valtaosa sairaista jää matalan geeniriskin ryhmään.
On siis kyseenalaista, voimmeko geenitestin perusteella antaa väestössä perusteltua terveysneuvontaa siihen verrattuna, että annamme sen kaikille.
Vaikka geenitestin vetosuhde vaikuttaa lupaavalta, se ei kuitenkaan riitä väestön seulonnassa kunnolla erottelemaan sairaita ja terveitä. Vetosuhteen tulisi olla huomattavasti suurempi, jotta testi toimisi seulonnassa.
Vastaavia vetosuhteita saadaan myös perinteisillä riskitekijöillä ja esimerkiksi kolesterolin mittaamisella. Kuitenkin on yleisesti hyväksyttyä, että niitä ei voida käyttää väestön seulonnan työkaluina.
Miten muut riskitekijät toimivat tautiriskin arvioinnissa?
Kuten aikaisemmin todettiin, sepelvaltimotaudin riskiä arvioidaan tänään käyttämällä yksinkertaisia mittareita. Oirekuvan, iän ja sukupuolen lisäksi lääkäri arvioi perinteisiä riskitekijöitä, joita ovat tupakointi, sukuriski, diabetes, verenpainetauti ja korkea kolesteroli.
Näillä kaikilla vetosuhteet ovat samaa tasoa kuin GPS-geenimittarilla. Esimerkiksi kun käytetään pelkästään kysymällä arvioitua sukuriskiä, päästään lähelle geenimittarin vetosuhdetta. Sukuhistorian vetosuhteet sydäninfarktille Interheart-tutkimuksessa [6] on esitetty oheisessa taulukossa.
Eri riskitekijöiden, biomerkkiaineiden ja mittareiden kykyä luokitella henkilöt terveisiin ja sairaisiin esitetään tavallisesti niin sanotulla ROC-käyrästöllä. ROC-käyrän alapuolelle jäävä pinta-ala kertoo testin osuvuuden.
Mikäli pinta-ala on 1,0, kykenee testi luokittelemaan henkilöt täydellisesti ja mikäli pinta-ala on 0,5, testi ei anna lisätietoa. Testien luvut vaihtelevat 0,5-1,0 ja suurempi luku on parempi.
Oheisessa kuvassa on teoreettinen esimerkki ROC-käyrästä hypoteettiselle testille, jossa osuvuus on 0,7 eli testi luokittelee tapaukset 70 prosentissa oikein.
Millaisia ROC-käyrät ovat perinteisille seulontatesteille? Alla olevassa kuvassa on eri testien vertailu Yeboah ym. julkaisusta oireettomilla henkilöillä [7]. Käyristä näkee, että perusriskitekijöiden (esim Framigham Risk Score) lisäksi monilla muilla on havaittavissa oleva mutta vähäinen vaikutus käyrän alle jäävään pinta-alaan.
Sukuriskistä kysyminen nostaa pinta-alaa perustasolta 0,62 tasolle 0,67. Ainoastaan valtimoissa havaittu kalkki (tummansininen yhtenäinen käyrä) tietokonekuvauksessa vaikutti huomattavasti terveiden ja sairaiden erottamiseen tavallisten riskitekijöiden lisäksi (0,78).
Vielä julkaisemattomassa tanskalaisessa tutkimuksessa pelkän monigeenisen riskimittarin ROC-käyrän pinta-ala oli 0,63. Toki mittari on parempi kuin arvan heitto mutta esimerkiksi perinteisten rikistekijöiden pinta-ala on tätä suurempi 0,71. Kun geenimittari lisättiin perinteisten riskitekijöiden oheen nousi pinta-ala tasolta 0,71 tasolle 0,75. Kun perinteisiin riskitekijöihin lisättiin tieto sepelvaltimoiden kalkkikuvauksesta, nousi pinta-ala tasolta 0,71 tasolle 0,86.
Christiansen ym [8] analysoivat geeniriskin yhteyttä valtimoiden kalkkeutumiseen, joka on merkki sepelvaltimoiden taudista. Alla olevassa kuvassa on esitetty sepelvaltimoiden kalkkijakauma kussakin geeniriskimittarin deciilissä (kymmenesosassa) niin sanottuna viulu-plottina.
Kuvasta voi päätellä, että sepelvatimoiden kalkkijakaumassa on vain hieman muutosta sen mukaan kuinka suurta riskiä geenimittari näytti.
Tässäkään tutkimuksessa geenimittarin avulla ei voitu luotettavasti erotella niitä potilaita, joille kehittyy kalkkeutumia sepelvaltimoihin niistä, joille ei kehity.
Geenimittarit ja kansanterveys
Olen itsekin aikaisemmin uskonut, että laajamittainen geneettisen riskin analysointi voisi olla tehokas tapa seuloa riskihenkilöitä ja kohdistaa toimenpiteitä kustannustehokkaasti juuri tähän suuren riskin ryhmään.
Olen myös itsekin parhaillaan toteuttamassa hanketta, jossa geenitiedon merkitystä valtimotaudin mekanismien ja eri ilmöiden takana selvitetään.
Tämän vuoksi viimeaikaisten julkaisujen miljoonien geenimuunnosten analyysi sadoilla tuhansilla ihmisillä on ollut suuri pettymyksen aiheuttaja.
Vaikka geenitestit tietyissä sairauksissa ja lääkehoitojen ohjaamisessa ovat ilman muuta osa nykyaikaista lääketiedettä, väestön seulonnassa niistä voidaan odottaa hyvin vähän hyötyä. Parhaimmillankin geenimittarit ovat kuin mikä tahansa muu yksittäinen riskitekijä.
Tämän vuoksi on hyvä myös tiedostaa, että suuriin kansallisiin geenirekistereihin asetetut odotukset seulonnassa ja kansanterveyden parantamisessa eivät tule toteutumaan. Ymmärtääkseni juuri väestön riskien seulonta on ollut yksi keskeisistä perusteluista kansallisille geenirekistereille.
Koska terveydenhuollossa on resurssipula, merkittäviä geenirekisteri-investointeja tulisi arvioida uudelleen kriittisesti ja pohtia mahdollisesti muita tehokkaampia tapoja seuloa sairauksia ja parantaa kansanterveyttä.
Olipa seulontatapa mikä hyvänsä, sen hyöty syntyy vain jos seulonta johtaa väestön riskitekijöiden vähentymiseen. On uskottu, että tieto geeniriskistä vaikuttaisi niin, että muuttuneet elintavat pienentäisivät riskiä.
Suureksi pettymykseksi toistaiseksi kaikki nämäkin tutkimukset ovat olleet kielteisiä. Esimerkiksi sepelvaltimotaudin [9] ja diabeteksen [10] osalta geenitesteillä ei ollut vaikutusta käyttäytymiseen.
Satunnaistetussa tutkimuksessa paksu- ja peräsuolisyövän geeniriski [11] ei lisännyt osallistumista suolistosyövän seulontaan. Systemoidussa Cochrane-katsauksessa [12] vuonna 2016 geneettisen riskin tieto ei millään tavalla muuttanut terveiden ihmisten riskikäyttäytymistä.
Geenitestattujen haastatteluista on saatu myönteinen kuva testauksen vaikuttavuudesta. Kuitenkaan tällainen subjektiivinen palaute ei kerro luotettavasti elintapojen muuttumisesta pidemmällä ajalla.
Geenimittarista voi olla hyötyä oireisen potilaan jatkotutkimuksista päätettäessä mutta tällöin se voidaan tehdä erikseen pyydettäessä, kuten esimerkiksi kolesterolimittaukset, eikä tarvita koko väestön geenirekisteriä.
Koska sepelvaltimotaudin esiintyminen on huomattavasti vähentynyt, alle 15 prosentilla potilaista lopulta todetaan toimenpiteitä vaativa tauti. Tämän vuoksi kliinisessä työssä kaikki mahdollinen tieto on hyödyllinen sairauden ennakkotodennäköisyyden arvioimisessa. Riskitekijöiden lisäksi geenitiedosta voi olla tässä tilanteessa hyötyä, mutta tutkimusnäyttö tämän osalta on riittämätöntä. Silloinkin geenianalyysi kannattaa tehdä vain silloin, kun siitä on odotettavissa hyötyä.
Toistaiseksi näyttää siltä, että yksinkertainen valtimokalkkien kuvantaminen osoittautuu ylivoimaiseksi verrattuna mihinkään muuhun riskitekijään, biomerkkiaineeseen tai geenimittariin, sillä kertoo suoraan onko suonissa tautia vai ei, eikä kyse ole vain riskitekijästä. Tuloksen perusteella voidaan luotettavammin suunnitella jatkotukimuksia, elintapamuutoksia tai hoitotoimenpiteitä.
Yhteenveto
Monigeeniset riskimittarit ovat kehittyneet huomattavasti ja herättäneet suuria odotuksia sairauksien seulonnassa ja korkean riskin henkilöiden havaitsemisessa. Mittareiden perusteella on uskottu voitavan ohjata toimenpiteet suuren riskin väestöön ja siten vaikuttaa kansanterveyteen.
Tämän uskomuksen perusteella Suomeen on perusteilla genomitietokeskus, johon on tarkoitus tallentaa kaikkien suomalaisten geenitieto ja tämä olisi lääkäreidenkin käytettävissä.
Vaikka julkaisuissa on tulosten erinomaisuutta hypetetty, ei niiden käytössä sairauksien seulonnassa, riskipotilaiden löytämisessä sekä kansanterveyden parantamisessa ole odotettavissa merkittävää hyötyä. Geenimittari näyttäisi olevan parhaimmillaankin vain yksi riskitekijä muiden riskitekijöiden joukossa.
Geenitiedosta ei näytä olevan kansanterveyden parantajaksi, vaikka sillä toki kohdistettuna onkin potentiaalia. Suurin hyöty väestötason geenitiedosta saataneen lääketehtaiden tuotekehityksen kautta.
Tämän kirjoituksen kohteena oli sepelveltimotauti, joka on edelleen suurimpia tappajia. On enemmän kuin todennäköistä, tässä tehdyt johtopäätökset pätevät myös useimmissa muissa sairauksissa, joissa perintötekijät ovat vain yksi tekijä muiden joukossa.
Kiitän professori Juha Kereä artikkeliin liittyvistä kommenteista.
Lisäys 20.2.2020: 18.2.2020 julkaistu artikkeli analysoi kaksi aivan tuoretta julkaisua ja päätyi aivan samaan johtopäätökseen.
Viitteet
[1] M. Inouye et al., “Genomic Risk Prediction of Coronary Artery Disease in 480,000 Adults: Implications for Primary Prevention,” J. Am. Coll. Cardiol., vol. 72, no. 16, pp. 1883–1893, Oct. 2018.
[2] A. V. Khera et al., “Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations,” Nature Genetics, vol. 50, no. 9. Nature Publishing Group, pp. 1219–1224, 01-Sep-2018.
[3] S. S. Virani et al., “Heart Disease and Stroke Statistics—2020 Update,” Circulation, Jan. 2020.
[4] A. Enbergs, “Prevalence of coronary artery disease in a general population without suspicion of coronary artery disease: angiographic analysis of subjects aged 40 to 70 years referred for catheter ablation therapy,” Eur. Heart J., vol. 21, no. 1, pp. 45–52, Jan. 2000.
[5] L. E. Juarez-Orozco et al., “Impact of a decreasing pre-test probability on the performance of diagnostic tests for coronary artery disease,” Eur. Hear. J. – Cardiovasc. Imaging, vol. 20, no. 11, pp. 1198–1207, Apr. 2019.
[6] C. K. Chow et al., “Parental history and myocardial infarction risk across the world: The INTERHEART study,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 57, no. 5. Elsevier USA, pp. 619–627, 01-Feb-2011.
[7] J. Yeboah et al., “Comparison of novel risk markers for improvement in cardiovascular risk assessment in intermediate-risk individuals,” JAMA – J. Am. Med. Assoc., vol. 308, no. 8, pp. 788–795, Aug. 2012.
[8] M. K. Christiansen et al., “Genetic Risk of Coronary Artery Disease, Features of Atherosclerosis, and Coronary Plaque Burden.,” J. Am. Heart Assoc., vol. 9, no. 3, p. e014795, Feb. 2020.
[9] B. Silarova et al., “Effect of communicating phenotypic and genetic risk of coronary heart disease alongside web-based lifestyle advice: The INFORM Randomised Controlled Trial,” Heart, vol. 105, no. 13, pp. 982–989, Jul. 2019.
[10] J. G. Godino, E. M. F. van Sluijs, T. M. Marteau, S. Sutton, S. J. Sharp, and S. J. Griffin, “Lifestyle Advice Combined with Personalized Estimates of Genetic or Phenotypic Risk of Type 2 Diabetes, and Objectively Measured Physical Activity: A Randomized Controlled Trial,” PLOS Med., vol. 13, no. 11, p. e1002185, Nov. 2016.
[11] D. S. Weinberg et al., “Genetic and environmental risk assessment and colorectal cancer screening in an average-risk population: A randomized trial,” Ann. Intern. Med., vol. 161, no. 8, pp. 537–545, Oct. 2014.
[12] G. J. Hollands et al., “The impact of communicating genetic risks of disease on riskreducing health behaviour: Systematic review with meta-analysis,” BMJ, vol. 352, Mar. 2016.
Kiitokset erinomaisesta palstastanne.
Vaimoni menehtyi viime vuonna familiaaliseen ALS tautiin.
Hänen veljensä kuoli 2015, joten häneltä saatiin geenitieto, joka myös vaimolta todettiin. Vaimoni sisko kuoli jo vuonna 1987 samaan tautiin, silloin ei geeniperintää oltu yhdistetty ko. tautiin.
Päteekö tuo kertomasi geenien yhteys ja epävarmuus mahdollisesta sairauden jatkumisesta suvussa, myös tähän tapaukseen.
Seppo Kuri
Ei sillä kyseessä on aivan eri tilanne. Kirjoitukseni koski ns monigeenisiä yleisiä sairauksia.
Kiitos vastauksestanne.
Lämmin kiitos taas hyvästä artikkelista! Se sai minut pohtimaan uudestaan geenitestitulosten vaikutusta ihmisen toimintaan. Tähän astihan on usein saanut lukea, että testeissä näkyvillä riskitekijöillä on ollut myönteinen vaikutus yksilön elämäntapavalintoihin. Omiinkin valintoihini ostetulla testillä on ollut suuri vaikutus. Tämä johtunee kuitenkin siitä, että testin itse maksavat ovat jo ennalta kiinnostuneita terveydestään ja siten motivoituneempia muuttamaan valintojaan. Jollei alustavaa kiinnostusta ole, ei näemmä myöskään muutosta tapahdu.
Kiitos hyvästä yhteenvetoartikkelista!
Harvardin tutkijat julkaisivat mielenkiintoisen jutun koskien mikrobiston koostumuksen määrittämistä sen kykyä ennustaa tautiriskejä ja vertasivat sitä geeniperimään (doi.org/dh92). Mikrobisto reagoi ajassa erilaisiin ympäristötekijöihin ja siksi sen ennustevaikutus oli selvästi parempi kuin geeniperimän. Paljon tietoa vielä tarvitaan.
Harvardin tutkijoiden artikkelissa oli aika pahoja metodologisia ongelmia. Alkuperäisartikkeleissa (kts supplementti) mikrobiomin AUC oli laskettu samasta aineistosta kuin mistä mallin parametrit oli derivoitu, mikä johtaa huomattavaan ylisovitukseen ja käytännössä mitätöi tulokset. Lisäksi skitsofreniageenit oli otettu tutkimuksesta, jossa tarkistettiin minor allelen yli edustusta skitsofreniageenien joukossa, eikä skitsofrenia-gwas:sta, jossa suurin osa skitsofreniageeneistä tunnistettiin (Ripke et al. 2014 Nature).
Hyvä Juhani,
Kiitos hyvästä ja perusteellisesta analyysista. Ei kannata kuitenkaan taistella tuulimyllyjä vastaan. Kukaan ei liene tässä maassa käyttämässä pelkästään genomitietokannan tietoa riskitietona, vaan nimenomaan perinteisten riskitietojen ja genomitiedon yhdistelmiä.
Jotta tämä olisi mahdollista arkipäivän terveydenhuollossa, genomitiedon täytyy olla valmiina ja rakenteistusti olemassa potilastietojärjestelmässä. Sitä ei voi alkaa määrittämään siinä vaiheessa, kun potilas on jo vastaanotolla. Oleellista on nimenomaan rakentaa sellainen IT, joka ilmoittaa lääkärille tämän mennessä potilaan tietoihin potilaan riskitiedoista jonkinlaisella tieteellisesti pätevällä algoritmilla lasketun yhteenvedon. Tämän täytyy tapahtua niin, että 15 minuutin vastaanoton aikana ehditään vielä asiat hoitaa. Olisi pään pensaaseen laittamista, jos tähän kokonaisriskitietoon ei yritettäisi liittää myöskin genomitietoa, solun biologista ohjelmistoa, joka säätelee ihmisessä osaltaan kaikkea hedelmöityksestä kuolemaan.
Kuten itsekin toteat: ”Kun geenimittari lisättiin perinteisten riskitekijöiden oheen nousi pinta-ala tasolta 0,71 tasolle 0,75. Kun perinteisiin riskitekijöihin lisättiin tieto sepelvaltimoiden kalkkikuvauksesta, nousi pinta-ala tasolta 0,71 tasolle 0,86.”
Sepelvaltimoiden kalkkikuvaus on toki tarpeellista, mutta kalkkeutumat ovat kuitenkin seuraus, ei syy. Sama koskee oireilua. Genomi on olemassa jo vastasyntyneellä. Sen avulla päästään aikaisemmin jäljille, jos halutaan. Tämä aikafaktori näyttäisikin pitkälti puuttuvan analyysistäsi.
Lisäksi on myös paljon muita sairauksia kuin sepelvaltimotauti. Tässä rakennetaan nyt monille muillekin asioille tulevaisuutta kuin vain sepelvaltimotaudin genomitiedon käytölle.
Tietoteknisesti tämä on mahdollista järjestää niin, että lääkärin oikeuksillakaan ei näkisi muuta kuin automaattisesti tapahtuvan riskilaskennan lopputuloksen ja muut hoidon kannalta oleelliset genomitiedot. Vain suunnittelijan oikeuksilla pääsisi näkemään genomin yksityiskohtia. Potilaan oikeus kieltäytyä on täysin mahdollista ja helppoa rakentaa vaikka OmaKantaan niin, että potilas voi vain ruksin laittamalla tai poistamalla säädellä sitä, käytetäänkö hänen hoidoissaan genomitietoa vai ei.
Jokainen tällainen genomitietoa ja muuta riskitietoa käyttävä algoritmi tulisi hyväksyttää viranomaiselimellä. Tässä on se kontrollipiste, jota ilmeisesti kaipaat. Tässä maassa oli vielä äskettäin valtakunnallinen THL:n HALO-neuvottelukunta, joka arvioi kaikki uudet kliiniset menetelmät ennen niiden hyväksymistä laajaan käyttöön. Tämä kuitenkin lakkautettiin viime hallituskaudella säästösyistä. Sen tehtävät on nyt siirretty erityisvastuualueiden uusien menetelmien arviointi-tmk:lle. Genomikeskuksella tullee myös olemaan rooli käytettävien algoritmien ennakkotarkistuksessa. Menettelyt käytettävien algoritmien hyväksyttämiselle ovat siis periaattellisella tasolla jo olemassa, mutta tätä kohtaa tulisi terävöittää. Sen rakentamiseen tulisi keskittyä, ettei tarvitsisi käydä samaa prosessia verkkokeskusteluissa.
Kysymys on myös tasa-arvosta. Jos julkinen sektori ei tätä tee, yksityinen sektori tekee. Silloin genomilääketieteen asema jää julkisella sektorilla heikommaksi. Tämä on ehkä se tärkein valinta tässä päätöksenteossa.
Tietenkin genomilääketiede tulee kehittymään tästä eteen päinkin. Se vaatii kuitenkin kehittyäkseen tietyt olosuhteet. Genomitiedon ja muun tiedon kombinoinnin IT:n avulla pitäisi johtaa parhaaseen tulokseen, kuten itsekin toteat, mutta jos nyt käännämme tälle selkämme, menetämme mahdollisuudet olla ykkösiä tässä asiassa tässä maassa. Pelissä on siis aika paljon.
Mielestäni olisi erittäin epäeettistä, jos kaikki ne miljardit eurot, jotka on viime vuosikymmeninä globaalisti käytetty molekyylilääketieteen, genetiikan ja viime aikoina genomiikan kehittämiseen, eivät johtaisi mihinkään arkipäivän kliinisiin sovellutuksiin. Silloin mielestäni pitäisi vakavasti pohtia, miksi tämän alan tutkimusta rahoitetaan. Väestön pitää saada jotakin takaisin panostuksestaan yliopistoihin. Nyt sitä ollaan konkreettisesti tekemässä.
Voimme vain olla trendissä mukana tai jäädä sivuraiteelle.
Hyvää kevään jatkoa! 🙂
Parhain terveisin,
Pasi Pöllänen, LT, FT
Työelämäprofessori/HY
Ylilääkäri/KYMSOTE, hallinto
Dosentti/TY, solubiologia
Synnytysten ja naistentautien erikoislääkäri
Lääketieteellisen tietotekniikan asiantuntija (erityispätevyys)
Kaikki argumenttisi ovat juuri niitä, jonka vuoksi olen ollut itsekin tähän saakka täysin samoilla linjoilla.
Tilanne on nyt kuitenkin muuttunut. Uusi tieto geenien avulla saatavasta riskitiedosta on niin minimaalinen, että kuvaamasi riskimittari ei tule genomitietokannasta olennaisesti hyötymään. Tämän uuden ja minusta jo hyvin vakuuttavan tiedon perusteella olemme nimenomaan ajamassa sille sivuraiteelle, jossa rakennamme suurella rahalla järjestelmää, joka ei tule hyödyntämään kansanterveyttä. Olen yhä selvemmin herännyt siihen, että unelma geenitiedon hyödyntämisestä ei ole toteutumassa kuvaamallasi tavalla. Joka ainoa uusi tulos on vain vahvistanut asiaa.
Tuo kuvaamasi algoritmi voidaan rakentaa aivan yhtä toimivaksi vaikka mukana ei ole koko kansan genomitietokantaa sillä sen lisäarvo näyttää olevan minimaalinen.
Kysymys on siitä, mihin rajalliset resurssit terveydenhuollossa käytetään. Rakennammeko kalliin järjestelmän pelkän uskoon perustuen vai käytämmekö rahat sellaiseen toimintaan, joka hyödyttää kansanterveyttä. Kuvaamasi ongelma siitä, että olemme jo nyt käyttäneet paljon rajaa geenitietoon on juuri se klassinen ongelma, että junaa ei uskalleta ohjata uudelle raiteelle kun ajatellaan olevamme liian pitkällä.
En kuitenkaan yleistäisi. Potilastietojärjestelmissä olevaa perinteistä riskitietoa voidaan hyvin yhdistää IT:n avulla esim. genomitietokannan tietoihin, mutta se ei ole mahdollista, jos potilaiden genomitietoa ei missään ole tallennettuna sähköiseen muotoon. Kaikki perinteiset riskitekijäthän voidaan, jos eivät vielä ole, tallentaa potilastietojärjestelmiin rakenteiseen muotoon. Kyllä tämä minusta näyttää menevän aivan tieteen filosofian oppikirjojen mukaan. Kun paradigman muutos alkaa, esitetään erilaisia mielipiteitä, kunnes tiedeyhteisö toteaa, että muuta mahdollisuutta ei enää ole kuin ajatella uudella tavalla. En voi – ehkä solubiologin taustani johtuen – kuvitella lääketiedettä, joka jättäisi genomitiedon – solun biologisen ohjelmiston tuntemuksen (!) – täysimittaisesti käyttämättä juuri kun siihen on genomin määritysten tultua hinnaltaan ulottuville ja IT:n kehityttyä meitä itseämme nopeammaksi. Luulen, että olemme nyt vain välivaiheessa. Päätellen julkaisujen, joissa on käytetty sanaa ”genome”, ”genomics” tai ”GWAS” jne. määristä, kehitys tulee jatkumaan. Minä valitsisin tulevaisuuden mieluummin kuin menneisyyden. Vaikka ikä alkaakin jo vähitellen painaa emmekä me ehkä tätä luvattua maata näe, sinne pitäisi kuitenkin matkan jatkua. Parh.terv. Pasi.
Gaudeamuksen Käyttäytymisgenetiikka, (2014,
https://www.gaudeamus.fi/kayttaytymisgenetiikka/ )
-kirjassa oli jo juttua mistä selviää myös miten äly- tai homo- tms (myös monien perinnöllisten tauti-) geenin metsästys on vetänyt vesiperän. Asioihin vaikuttaa usein kymmeniä geenejä, ja johtuu geenien yhdelmästä. Täten DNA-firmat jotka tarjoaa geenipalveluksia on tässä turhia. Paremman tietämyksen saa tarkkailemalla, kyselemällä sukulaisiltaan. Naturesta tai Sciencestä luin (ainakin niin tulkitsin) jo vuosia sitten että autismi- ja MS-tautien geenejäkään ei millään löydy vaikka selvästi sukulaisperimä vaikuttaa.
Vielä tämän totean, sitten en ota enää tähän kantaa: Pubmedissa on tällä hetkellä n. 1,47 milj. artikkelia, joissa on käytetty hakusanaa ”genomic”, n. 1,22 milj. artikkelia, joissa on käytetty hakusanaa ”genome”. ja 167796 artikkelia, joissa on käytetty sanaparia ”human genome”. Miten me käsittelemme tätä tietomassaa ja miten me tuomme sen sovellutukset arkipäivän kliiniseen työhön ilman IT:tä ja väestön genomitietokantaa? Geneetikkoja tarvittaisiin valtava armeija kirjoittamaan lausuntoja. Sellaista ei ole eikä saatavissa. Tällaista tietomassaa ei voi jättää kirjallisuuteen. Se olisi tuhlausta. Se on jotenkin tuotava käytäntöön, eikä yllä oleva 12 viitteen sinänsä ansiokas selvitys valitettavasti oikein kumoa tuota 1,4 miljoonan viitteen massaa, joka on paras indikaattori siitä, että meidän on jotenkin otettava kliinisesti sovellettava genomitieto haltuumme. Tarvitsemme mm.: a) viranomaiselimen, joka tarkastaa jokaisen genomitietoa käyttävän algoritmin ennen soveltamista kliiniseen käytäntöön, b) genomitietokannan, jonne voidaan tallentaa jokaisen kansalaisen käytettävissä oleva genomitieto terveydenhuollon tarkoituksia varten, c) päätöksenteontuen järjestelmän, joka tulkitsee lääkäreille potilaasta määritetyn genomitiedon yhdessä muun riskitiedon kanssa – automaattisesti ja nopeasti. Tämä kaikki on nykytekniikalla helposti toteutettavissa ja pilotoinnissa jo toteuttamiskelpoiseksi sinänsä todettu. Lisäksi tarvitsemme luonnollisesti eettistä keskustelua ja sen perusteella lainsäädännön, vaikka ei genominen riskitieto ole eettisesti muusta riskitiedosta eroavaa. Me emme voi jättää genomitietoa huomiotta, käyttämättä emmekä hyödyntämättä kansalaisten terveyden edistämiseksi, siltä osin kuin on mahdollista. Kehittämistä kyllä riittää tällä sektorilla aivan varmasti vuosikymmeniksi, mutta jostain on aina aloitettava. Kliinisen soveltamisen aloittaminen on syytä tehdä nyt, jos haluamme olla palvelujen kehittäjiä ostajien sijasta. Toteuttamistapoja on monia, mutta kategorinen torjuminen ei kuulu asiaan. Jos näin tehdään, se viittaa vahvasti sekundäärisin motiiveihin. Hyvää kevättä! Parh.terv. Pasi, vain yksi monista.
Kommentoin vain lyhesti kahta edellistä kommenttia. Minusta sekoitat kaksi erillistä asiaa: Genomin hyödyntämisen ja koko kansan genomitietokannan.
Ensin mainittu on ilman muuta jo tätä päivää ja myös tulevaisuutta. Olennainen kysymys on, onko järkevää luoda koko väestön genomitietokanta, kun nyt näyttää selvältä, että väestön seulonta sairauksien osalta ei tule toteutumaan niin kuin uskottiin.
Kysymys ei ole 12 julkaisua versus 1,4 miljoonaa julkaisua vaan kysymyksessä ovat nimenomaan nuo tutkimukset, joissa on päästy kartoittamaan puolen miljoonan väestöstä miljoonia geenivariaatioita. Ei ole mieltä laskea julkaisujen määriä, sillä eiväthän ne ole tätä seulontaasiaa edes tutkineet. Pyydän nyt sinua lähettämään minulle kaikki olennaiset väestön monigeenisen seulonnan tutkimukset, jotka osoittavat geenimittarien toimivan väestön sairauksien seulonnassa ja sitten voimme katsoa mihin tutkimusmassa kallistuu. Kaikki mainitsemasi muut asiat voidaan toteuttaa ilman koko väestön genomin kartoittamista ja arkistoimista.
Lääketieteellinen hyöty on lisäksi yksi asia, sen lisäksi on paljon muita isoja ongelmia, jos koko väestön genomi löytyy tietokannasta. Niiden osalta en ole asiantuntija mutta olen havainnut niiden olevan vähintään yhtä merkittäviä ongelmia.
Ikäväkseni huomaan, että rakennat olkinukkea vastauksessasi. Viittaat paradigman muutokseen, jota muka olisin vastustamassa. Toteat minun olevan vastustamassa menneisyyden tavoittelijana ja torjumassa sekundaaristen motiivien ajamana. Tuollaiset kommentit eivät yksinkertaisesti ole asiallisia tieteellisessä keskustelussa. Nuo väitteet eivät kuvaa minua laisinkaan tässäkään asiassa.
Hyvä Juhani,
Yllä olevassa laskelmassa on se periaatteellinen virheellisyys, että siinä sekoitetaan RISKI ja DIAGNOOSI. Nämä ovat kuitenkin kaksi eri asiaa. Riskistä diagnoosiin on pitkä matka.
Jos yllä olevassa laskelmassa suurimman genomisen riskin ryhmässä sepelvaltimotaudin riski on 3-kertainen verrattuna muihin eli sairastumisen todennäköisyys on pelkän genomitiedon perusteella 12/80 (15 %), on tässä ryhmässä genomiin perustuen 3-kertainen TODENNÄKÖISYYS sairastumiselle verrattuna muihin, joilla todennäköisyys näin laskien olisi 38/920 (4,1 %).
Genomisella riskillä ei siis ollenkaan haeta diagnoosia, vaan sairastumisen todennäköisyyttä genomin ominaisuuksien – ja vain genomin ominaisuuksien – perusteella. Jälkimmäinen antaa mahdollisuuksia ennaltaehkäisyn kohdentamiselle.
Jos genomiin perustuva todennäköisyys sairastumiselle on tässä ryhmässä 3-kertainen verrattuna muihin (ad 5-kertainen riippuen siitä, mihin raja vedetään), on ehkä perusteltua harkita ennaltaehkäiseviä toimia, vaikka ryhmään kuuluvilla ei sepelvaltimotautia hetkellä t vielä olisikaan. Paljon perustellummin kuin muiden ryhmässä, jossa todennäköisyys on siis 1/3 verrattuna korkean genomiriskipisteen ryhmään.
Kun potilas alkaa oireilla tai hänellä esiintyy kalkkeutumia merkittävästi, kysymys alkaa olla enemmän diagnoosista kuin riskistä. Tilanne on silloin aivan toinen ja silloin tarvitaan myös toisia menetelmiä.
Tässä laskelmassa on tehty se virhe, että on pidetty genomista riskiä diagnostisena tai diagnoosiin johtavana osatekijänä. Näin ei ole: genominen riski on eri asia kuin diagnoosi. Nämä kaksi on pidettävä erillään toisistaan.
Genominen riski on yllä kuvatulla tavalla olemassa jo vastasyntyneellä, mutta ei liene perusteita diagnostisoida yhdelläkään vastasyntyneellä sepelvaltimotautia. Silti korkean genomiriskipisteen vastasyntyneillä on 3-kertainen genomiin perustuva TODENNÄKÖISYYS sairastua verrattuna muihin myöhemmin, mikäli mikään muu tekijä ei vaikuta toisin joko riskiä lisäten tai vähentäen.
Toivottavasti tämä selventää. Genominen riski on siis eri asia kuin diagnoosi. AINA. Sillä riskillä on kuitenkin merkitystä, koska riskin ja diagnoosin välissä on juuri se aikaikkuna, jossa voidaan parhaiten toimia ennaltaehkäisevästi, ja ennaltaehkäisevä hoito on jo kauan sitten todettu kaikista hoitomuodoista taloudellisesti edullisimmaksi.
Hyvää kevään jatkoa!
Parhain terveisin,
Pasi Pöllänen
Olen tulkinnastasi eri mieltä. Puhuin nimenomaan riskistä, jota konkretisoin esimerkeillä, en puhunut diagnostiikasta.
Mainitsin geeniriskin käyttämisen diagnostiikan apuna yhtenä potentiaalisena käyttökohteena, sillä tutkimusten perusteella siinä siitä olisi todennäköisemmin enemmän hyötyä kuin riskihenkilöiden seulonnassa.
Jatkan pohdintaasi hieman lisää. Kerrot, että koska tuolla 8% ylimmällä väestön osalla on kolminkertainen riski sairastua, sen perusteella voitaisimme kohdentaa tuohon suurentuneen riskin ryhmään intervention. Tämä kuulostaa ensiajatuksena järkevältä mutta se ei sitä ole. Jätät huomiotta sen tosiasian, että niistä ihmisistä, jotka tulevat sairastumaan ajan kuluessa 74% kuuluu matalan geeniriskin ryhmään (herkkyys 8% scorella vain 24%). Tällaisella tiedolla ei ole käytännössä mitään ohjaavaa vaikutusta siihen, että meidän kannattaisi käyttää tuota geenimittaria sen valinnassa, mille väestön osalle interventio kannattaisi kohdistaa.
Valtaosa väestöstä jää riskiscoressa matalan riskin ryhmään vaikka oikeasti suurin osa ihmisistä, jotka tulevat sairastumaan tautiin, ovat juuri siellä. Tällöin emme voi olettaa, että olisi kannattavaa väestön osalta kohdistaa toimenpiteet tuohon väestön osaan verrattuna siihen, että kohdistamme ne kaikkiin. Erottelukyky ei vain yksinkertaisesti riitä tuolla vetosuhteella seulonnan ja intervention ohjaamiseen.
Oheistan pari muuta artikkelia, jossa asiaa on käsitelty vastaavin tuloksin:
https://www.genomeweb.com/microarrays-multiplexing/polygenic-risk-score-studies-suggest-conventional-heart-disease-prediction?utm_source=Sailthru&utm_medium=email&utm_campaign=GWDN%20Tues%20PM%202020-02-18&utm_term=GW%20Daily%20News%20Bulletin#.XkxeyjEzY2w
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30635622
Hyvä Juhani,
Meillä on tästä erilainen näkemys. Sitä, että korkean genomiriskipisteryhmän potilaalla x, yksilöllä, on genominsa perusteella 3-kertainen todennäköisyys sairastua verrattuna niihin, jotka eivät tähän ryhmään kuulu, voisi verrata vaikka siihen, että päästäkseen lähtötasolta samalle riskitasolle muiden kanssa hänen pitäisi ponnistella kolminkertaisesti. Lähes kaikki meistä kykenevät kiipeämään metrin korkuiselle tasolle, mutta kolmen metrin (3x) korkuiselle tasolle pääseminen on jo useimmille liian vaikeaa, puhumattakaan viiden metrin (5x) korkeuteen kiipeämisestä.
Jos oletetaan, että potilasta hoitava lääkäri, joka hoitaa aina yksilöä, ei väestöä, tietää, että potilaalla on genomisista syistä johtuva sepelvaltimotaudin todennäköisyys 3-kertainen (tai 5-kertainen) verrattuna yleiseen tasoon, hän voi hyvin harkita estäviä toimia. Nämä voivat tarkoittaa tehokkaampaa riskivalistusta tai vaikka estäviä hoitojakin, jos lääkäri näkee ne tarpeellisiksi.
Tuon 3-5-kertaisen genomisen riskin huomiotta jättäminen näiden potilaiden tapauksessa voisi olla eettisesti väärin. Asiaan voisi liittyä myös juridisia kysymyksiä, jos lääkäri olisi tiennyt 3-5-kertaisesta genomisesta sepelvaltimotapahtuman riskistä reagoimatta siihen, ja potilas sairastuisi.
Parantelemista riittää tässäkin asiassa vielä vuosikymmeniksi, kuten aina ja joka asiassa, mutta on otettava isompia askeleita, jos haluamme edetä.
Asia vain on niin, että kansallinen genomitietopalvelin tarvitaan, koska genomitieto on liian massiivista tallennettavaksi perinteisiin laboratoriojärjestelmiin. Tavalliset laboratoriojärjestelmät tukkeutuisivat, jos niihin tallennettaisiin genomitietoa. Ne eivät sovellu siihen.
Mikäli julkinen sektori ei rakenna kansallista genomitietopalvelinta, yksityiset tahot tulevat sen tekemään (tekevät jo). Silloin käy niin kuin aikanaan potilastietojärjestelmien kanssa: syntyy useita pieniä genomitietopalvelimia, joiden tietoja sitten myöhemmin yhdistellään erilaisin tiedonsiirtojärjestelyin kuitenkin KANTA-palvelimille, mutta paljon suuremmin kustannuksin. Lisäksi sirpaloitunut järjestelmä palvelee heikosti sekä kliinisiä lääkäreitä että tutkijoita.
Suomen oma valtakunnallinen genomitietopalvelinkin on kooltaan luultavasti minimipäästä. On puhuttu myös mannerten yhteisistä genominmääritysyksiköistä – siis palvelimista. Voisi kuitenkin olla turvallisempaa pitää omat genomit omalla maaperällä.
On syytä muistaa, että me hoidamme kuitenkin lähtökohtaisesti yksilöitä, potilaita, jotka myös tiedostavat asioita.
Sepelvaltimotapahtuman genominen riski on vain yksi esimerkki. Vastaavia on koko spektriltä olemassa tai tulossa. Ei vähiten kardiogenetiikan alueella ( lähes kaikilta kardiologian osa-alueilta). Todellakin tarvitaan aivan uudenlaista näkemystä tällä sektorilla ja se genomitietopalvelin tämän tyyppisen raakadatan hallitsemiseksi. Genomitiedon täytyy olla jossakin tallennettuna. Lukuisat yritykset tulevat sitten kehittämään IT-sovelluksia sen käyttämiseksi potilaiden eduksi terveydenhuollossa.
Juhani: Minusta vaikuttaa siltä, että katselemme samaa vuorta. Se näyttää eri suunnista hieman erilaiselta, mutta kyllä se sama vuori kuitenkin on. Eivätköhän ne konsensukset tässäkin asiassa löydy. Jatketaan harjoituksia. 🙂
Hyvää kevään jatkoa!
Parhain terveisin,
Pasi Pöllänen
Pasi, kannattaa lukea tämäkin: https://academic.oup.com/ije/advance-article/doi/10.1093/ije/dyz254/5673601
Hyvä Juhani,
Kiitos. Niin. Tuossakin artikkelissa puhutaan ”taudin ennustamisesta” (disease prediction), mutta eihän todennäköisyys, jolla tietyllä ”genotyypillä” (tässä siis genomiriski-indeksin korkea arvo) tulee jokin sairaus, ole sama asia kuin taudin ennustaminen. Se on vain laskennallinen todennäköisyys, riskiluku. Se voi olla merkityksellistä informaatiota sinänsä, mutta kuitenkin vain todennäköisyys, joka ei välttämättä toteudu yksilön x kohdalla koskaan. Silti se voi olla aihe tihentää seurantaa, informoida potilasta muista riskitekijöistä ja ennaltaehkäisystä ja ehkä hoitaakin, jos lääkärille herää epäily hoidon tarpeesta kokonaiskuvaa arvioidessaan. Se on yksilön synnynnäinen lähtötaso, joka voi olla siis esim. 3-5-kertaa alempana kuin muilla, mutta eron voi mahdollisesti kuroa umpeen elintavoillaan, jos elintavoilla on sairauden suhteen merkitystä.
Ne genomiriski-indeksejä rakentaneet tutkijat, jotka minä tunnen, puhuvat vain riskiluvuista ja suhteellisista riskiluvuista – yksilön sairastumisen todennäköisyydestä suhteessa keskimääräiseen sairastumisen todennäköisyyteen. Eivät nämä tarkoita diagnoosin ennustamista, eivätkä he niin väitäkään. En tiedä, miksi näin joissakin yhteyksissä tulkitaan.
On myös niin, että lipidipitoisuuksien taustalla on tunnetusti genetiikkaa, diabeteksen taustalla samoin jne. Nämä eivät ole puhtaasti toisistaan irrallisia asioita. Algoritmit voivat tarkentua kehitystyön jatkuessa, vaikka analysoitavien SNPien määrä ei enää suurenisikaan.
Jos esim. synnytyssalissa olisi tiedossa, että sikiön sydämen (ja aivojen) hapenpuutteen riski olisi sikiön perimän vuoksi 3-5-kertainen muihin verrattuna, synnytyssalihenkilökunta olisi aivan varmasti varpaillaan ja todennäköisesti ratkaisuja tehtäisiin tavallista herkemmin vahinkojen välttämiseksi ennalta. Tuollainen 3-5-kertainen ero riskissä/todennäköisyydessä on käytännön työssä usein valtava ja varmasti huomioon otettava tekijä. Jos sitä ei otettaisi huomioon ja jotakin sattuisi, se katsottaisiin hyvin todennäköisesti raskauttavaksi tekijäksi lääkärin työn arvioinnissa.
Tuossa viitteessä mainitaan autoimmuunitaudit yhtenä mahdollisena genomiriski-indeksin käytön kohteena. Niin. Näitä tulee. Tuonkin voisi päätöksenteontuen järjestelmä ilmoittaa lääkärille vaikka näin lääkärin mennessä potilaan tietoihin: ”Potilaalla on kohonnut todennäköisyys autoimmuunitautiin sairastumisen suhteen.” Siis ennen kuin taudista on minkäänlaista merkkiä havaittavissa. Jos genomi on valmiiksi järjestelmässä, päätöksenteon tuen järjestelmä voi tuollaisen riskin ilmoittaa heti, ilman perinteisten lab-tulosten, jotka myös kertovat usein vain todennäköisyyksistä jos niistäkään, odottelua ja ilman oireiden – nekin pääsääntöisesti epäspesifisiä – ilmaantumisen odottelua. Ilman genomitietopalvelinta tämä ei ole mahdollista.
Juhani: Jatketaan harjoituksia. Luulen, että tähän on nyt käytetty tarpeeksi aikaa. Keskustelu tulee jatkumaan laajana eikä lopputulos ratkea tässä. Asiassa on monta puolta, mutta tärkeää on nähdäkseni se, että asioista puhutaan oikeilla nimillä. Liian pitkälle meneviä johtopäätöksiä on syytä välttää. Tyypin I virhe vie tunnetusti yhtä kauas totuudesta kuin tyypin II virhe.
Hyvää työviikon jatkoa! 🙂
Parhain terveisin,
Pasi
Hyvä Juhani,
Yllä mainituissa viitteissä on jo käsitelty kirjoittajien havaintoja tilastotieteellisesti. Katsoin kuitenkin vielä yllä mainitun esimerkin luvuista yksinkertaisella X2-testillä (tähän ei valitettavasti saa taulukkoa kuvana eikä tehtynä kovin kauniisti mutta kuitenkin):
MCC on| MCC ei| yht.
GRS pos.| 12 | 38 | 50
GRS neg.| 68 | 882 | 950
Yht. | 80 | 920 | 1000
p = 0.00006
eli korkean genomisen riskin ryhmän ja muiden välillä on selvästi tilastollisesti merkitsevä ero tässäkin asetelmassa.
Lisäksi koska itse genomitutkimuksessa merkitsevyysrajat ovat tiukat aivan eri tasolla kuin yleensä suurten vertailumäärien aiheuttamien väärien merkitsevyyksien eliminoimiseksi, ei tältäkään osin näytön olemassaoloa voi nähdäkseni kieltää.
Mitä tämä tarkoittaa euroissa?
Jos oletetun sydäninfarktin primäärivaiheen hoidon hinta olisi 15000 eur, silloin genomitiedosta saatuun sepelvaltimotaudin todennäköisyyteen perustuvat oletettavissa olevat keskimääräiset kustannukset olisivat alla mainituissa ryhmissä seuraavat (oletus: sepelvaltimotauti johtaa aina hoitamattomana sydäninfarktiin, jos potilas ei kuole johonkin muuhun sairauteen ennen sitä = yksinkertaistus, mutta ajatellaan nyt näin):
GRS+: (12*15000 eur)/50 hlöä = 3600 eur/hlö
GRS-: (68*15000 eur)/950 hlöä = 1073 eur/hlö.
Jos nämä kerrotaan ko. ryhmiin kuuluvien lukumäärällä Suomessa, saadaan pelkän genomitiedon antaman todennäköisyyden perusteella ennakoitavissa olevat keskimääräiset primäärivaiheen sydäninfarktien kustannusarviot (oletus: sepelvaltimotauti johtaa aina hoitamattomana sydäninfarktiin, jos potilas ei kuole johonkin muuhun sairauteen ennen sitä = yksinkertaistus, mutta ajatellaan nyt näin):
GRS+: 3600 eur/hlö*8/100*5,5 milj. hlö = 1,6 mrd eur
GRS-: 1073 eur*92/100*5,5 milj. hlö = 5,4 mrd eur
Eli jos siis (GRS+)-ryhmän henkilöiden genomitietoon perustuvan sepelvaltimotaudin todennäköisyyden avulla voitaisiin estää vaikka puolet tämän ryhmän sydäninfarkteista, säästöä voisi syntyä huomattava summa valtakunnan tasolla.
Vastaava ei ole mahdollista (GRS-)-ryhmän sepelvaltimotautipotilaiden osalta, mutta (GRS+)-ryhmässä on.
Laskelma on yksinkertaistus, mutta osoittaa mahdollisuuden.
Eli ei genomitiedon käyttö luonnollisesti ratkaise koko sepelvaltimotaudin ongelmaa (sellaista kaiken kattavaa ratkaisua tuskin on odotettavissa), mutta se voi pienentää siihen liittyvää kustannusongelmaa.
Yllä olevassa laskelmassa on otettu huomioon vain sydäninfarktin primäärivaiheen hoidon kustannus. Käytännössä kustannus on kuitenkin primäärivaihetta seuraavine sairaspoissaoloineen ja mahdollisine työkyvyn alentumisineen paljon suurempi. Ennaltaehkäisyn taloudellinen arvo on sen vuoksi erityisen oleellinen.
Tämä esimerkki koskee vain yhtä sairautta. Genomitietoon perustuvia todennäköisyyksiä voidaan kuitenkin laskea monille muillekin sairauksille. Yksi genomin määritys/kansalainen riittää kaikkien analyysien tekemiseen, mikäli raakagenomidata säilytetään tallennettuna genomitietopalvelimelle.
Genomitiedon käytössä, riski-indeksit mukaan lukien, on aivan varmasti kehittämisen varaa. Kehitys on vasta alussa, koska genomin määritys tuli hinnaltaan terveydenhuollon ulottuville vasta n. seitsemän vuotta sitten, mutta ei enää niin alussa, että ei voisi edetä.
Jotta olisi mahdollista edetä pidemmälle, tarvitaan nyt aiempaa isompia askeleita. Tarvitaan genomitietopalvelin, johon kansalaisten genomitietoa voidaan tallentaa terveydenhuollon ja tutkimuksen käyttöön.
Mielestäni tässä keskustelussa on käyty kohdetta monipuolisesti läpi. Kiitos siitä. Yksilötason näkökulmasta genomisten riskien laskemisella saavutetaan etua. Jos yksilö kuuluu ryhmään, jossa sairastumisen laskennallinen todennäköisyys on genomitiedon osalta moninkertainen, ei sitä voida jättää potilastyössä huomiotta sen vuoksi, että sairastuvia on muissakin väestöryhmissä, joissa sairastumisen todennäköisyys genomitiedon perusteella on pieni.
Selvää kuitenkin on, että genomitieto ei ole koko totuus. Se muodostaa vain perustan yksilön tulevaisuudelle. Sairaudet rakentuvat sen päälle ja silloin elintavat joko lisäävät tai mahdollisesti jopa vähentävät riskiä.
Kiitos vielä mahdollisuudesta käydä tätä keskustelua.
Hyvää karkauspäivää! 🙂
Parhain terveisin,
Pasi
Tiedät hyvin, että p-arvo ei kerro muuta kuin tilastollisen merkitsevyyden. Se ei kerro mitään siitä onko kyseinen testaus kliinisesti merkittävää tai kannattavaa.
Nuo kustannuslaskelmat sisältävät aivan liikaa spekulaatiota, joiden perusteella ne eivät ole millään muotoa uskottavia.
Muutama kommentti:
1) Yksi vertailu olisi se, että tehdään interventio koko väestössä tai sitten vain sille osalle väestöä, jolla mittari näyttää korkeaa riskiä. Ongelmana on vain, se, mikä hinta sepelvaltimotaudin löytämiselle annetaan.
2) Vertailu pitäisi tehdä geenimittarin ja esim perinteisen riskiarvion välillä. Koska pelkkä kysyminen sukuriskistä on lähes yhtä hyvä kuin geenitesti ja ilmainen, geenitesti tulee kalliimmaksi eikä johda parempaan seulontaan kuin klassiset riskitekijät
3) vertailu pitäisi tehdä kalkkiscoren ja geenitestin välillä. CACS maksaa alle 100 eur. CACS olisi ylivoimainen havaitsemaan henkilöt, joille merkittävä valtimotauti tai infartkit kehittyy ja koska ei ole ainakaan kalliimpi, se voittaisi selvästi geenitestin.
Yksittäisen henkilön genomin tallentamiseen liittyy kosolti asioita, joiden selvittämiseen tarvitaan asiantuntemusta.
Ajatellaan, että henkilöltä löytyisi genomitiedon tallentamisen seurauksena mutaatio, joka paljastaisi hänen olevan immuuni jollekin sairaudelle.
Kuka kyseisen genomitiedon omistaisi? Oletettavasti kolmas osapuoli hyödyntäisi tiedon kaupallisesti. Kysyttäisiinkö genomin alkuperäiseltä haltijalta suostumusta hänen genominsa kaupalliseen hyödyntämiseen ja maksettaisiinko hänelle royalteja ominaisuudestaan?
Entäpä, saisivatko ne henkilöt, joilla sairauden riskitekijä genomista löytyisi – vaikkapa vakuutusta? Epäilen, että ei. Tämä saattaisi kansalaiset paitsi eriarvoiseen asemaan. Eli kyse on myös ihmisoikeuksista, jota kyseinen hanke ei tässä muodossa välttämättä kunnioita.
Geeneistä tehtävät mittaukset ovat ilman muuta jo tätä päivää ja tulevaisuutta. Kirjoituksen kohteena oli nyt väestön seulonta ns. monigeenisten sairauksien osalta.
Hei!
Nykyisillä genominmäärityksen hinnoilla genomitiedon käyttö on kallista kliiniseen käyttöön validoiduissa genominmäärityslaboratorioissa, mutta se johtuu nähdäkseni vain siitä, että kysyntä on riittämätöntä. Mikäli genominmääritystä käytettäisiin useammin kliinisiin tarkoituksiin, sen hinta todennäköisesti laskisi, varsinkin jos valtio tarjoaisi (luonnollisesti vapaaehtoisen) mahdollisuuden genominmääritykseen kansalaisilleen kliinisiä tarkoituksia varten, jolloin suuren tilauksen johdosta yksikköhinta voisi olla hyvinkin pieni ja tarjouskilpailun voittanut laboratorio silti hyötyisi.
Sama koskee genomikeskuksen tallennustilaa: suuri tilaus laskee muistiyksiköiden yksikköhintaa tarjouskilpailussa. Sama ylläpitokustannuksissa tiettyyn rajaan saakka. En olisi näistä kovin huolissani. Taloustieteilijät ovat kannattavan genominmäärityksen yksikköhintojakin arvioineet.
Interventioiden tehon suhteen on varmasti selvittämisen varaa, mutta toisaalta menetelmät ovat nähdäkseni samoja kuin nytkin eli näyttöä nykyisin käytössä olevien estävien hoitojen ja menettelyiden tehosta ja turvallisuudesta pitäisi jo olla olemassa. Tämä on kuitenkin puhtaasti kardiologien alaa, enkä ota siihen kantaa.
Terveydenhuollon tietokannoista genomitieto ei vuoda mihinkään, kuten ei vuoda muukaan terveystieto. Niitä ei terveydenhuollon tietokannoista myöskään myydä mihinkään, eivätkä niitä pääse vakuutusyhtiöt käyttämään.
Itse IT-toteutus luultavasti voisi olla sellainen, että edes lääkärin käyttöoikeuksilla ei olisi nähtävissä muuta kuin algoritmien lopputuloksia (ei genomin yksityiskohtia) ja näitäkin vain, kun on potilastietojärjestelmään potilaan ilmoittautumisen yhteydessä kirjautunut voimassa oleva hoitosuhde potilaaseen. Lääkäritkään eivät siis näkisi muuta kuin niiden algoritmien tuloksia, jotka liittyvät hänen alaansa. Geneetikkojen ja mahdollisesti tarkoin määriteltyjen sovelluskehittäjien käyttöoikeuksilla näkisi sitten enemmän. Kaikkia sitoo vaitiolovelvollisuus.
STM tietää, mitä on kehittämässä ja toteutus tehdään lakeja noudattaen. Terveydenhuollon tietojärjestelmissä olevat genomitiedot eivät ole koskaan vapaasti luettavissa.
Genomitiedon omistuksesta ovat STM:n juristit käyneet pitkällisen keskustelun. Kuten käytännössä kaikesta muustakin genomitiedon käyttöön liittyvästä, ja he todella valvovat tarkasti tämänkin asian toteutusta.
Tietoturva-, tietosuoja-, oikeusturva- ja IT-asioista olisin tässä asiassa vähiten huolissani. Ne ovat tässä maassa hyvin tiedostetut ja hallinnassa.
Jokainen algoritmi tulee hyväksyttää viranomaiselimellä (genomikeskus) ja jokainen ohjelmisto, joka käyttää genomitietoa, on lääkintälaite, jonka lääkintälaiteviranomainen hyväksyy ao. lain säätelemällä tavalla ja sen kriteereillä.
Tutkimushankkeet ja terveydenhuollon genomitiedon käyttö ovat kaksi eri asiaa ja niihin sovelletaan myös tietyssä määrin erilaisia säädöksiä ja käytäntöjä, tietyssä määrin samoja. Näistä on käyty keskusteluja STM:n toimikunnissa jo useiden vuosien ajan. Näissä toimikunnissa on maan parhaita asiantuntijoita, lääkäreitä, tutkijoita, juristeja jne., laajalla perustalla. Olen saanut olla hieman tässä keskustelussa STM:ssä mukana ja olen vakuuttunut siitä, että tämä asia on siellä erinomaisen hyvin hoidossa.
Monet julkisessa verkkokeskustelussa esitetyt huolenaiheet ovat nähdäkseni turhia, koska ne on jo havaittu ja niihin on ratkaisuja jo mietitty. STM huolehtii niistä tiedottamisesta. Genomilain käsittelyn yhteydessä näin varmasti tapahtuukin.
Avainkäsitteitä ovat: 1) ennakoivan genominmäärityksen ja genomin analyysin tuleva hinta, 2) diagnostisten menetelmien hinnat, 3) varhaisten interventioiden hinnat. Nämä liittyvät myös itse päätöksentekoon, ts. kokonaisuus tulisi rakentaa sellaiseksi, että hinnat pysyvät reilusti alle genomitiedon käytöllä saavutettavan säästön. Jos tähän ei pystytä, genomilääketiede siirtynee yksityiselle puolelle, jossa hinta voidaan säätää oikeaan kohtaan ja palvelua voidaan sitten ostaa joko omilla tai vakuutusyhtiöiden varoilla.
Sukuanamneesi ei kerro samaa kuin monigeeninen riskimittari yksinkertaisesti jo siitä syystä, että monigeeninen periytyminen ei ole siinäkään määrin suoraviivaista kuin yksigeeninen. Myöskään elintavat eivät kerro suoraan tarpeeksi: on henkilöitä, jotka ovat koko ikänsä liikkuneet paljon ja jotka ovat hoikkia ja silti sairastuvat sepelvaltimotautiin ja/tai diabetekseen. Samoin on henkilöitä, jotka ovat eläneet epäterveellisesti koko ikänsä, mutta eivät koskaan saa sydäninfarktia.
”1) Yksi vertailu olisi se, että tehdään interventio koko väestössä tai sitten vain sille osalle väestöä, jolla mittari näyttää korkeaa riskiä. Ongelmana on vain, se, mikä hinta sepelvaltimotaudin löytämiselle annetaan.” Tämä pitäisi tehdä. Nythän GENERISK-hankkeessa kertyy koko ajan prospektiivista dataa 7000 henkilöstä, joiden genominen sepelvaltimotapahtuman riski on määritetty ja perinteiset riskitekijät rekisteröity. Heille ei ole genomitiedon perusteella määrätty minkäänlaista hoitoa. Näistä 7000 henkilöstä n. 5000 on KYMSOTEn rekisterissä. Satunnaistettua interventiota voisi siis ehkä tästäkin jollekin osalle suunnitella. Osa rekrytoiduista on rekrytoitu Turusta. CACS on nähdäkseni diagnostinen menetelmä, kun taas genomiriskitesti on riskitesti. Eli käytännössä haettaisiin tilastollista yhteyttä genomiriskitestin ja diagnostisen CACS-löydöksen välillä.
Parh.terv. Pasi
DNRS -asetuksen ulkopuolelle jäi Suomessa monta toimintoa ja toimialaa, siten ei ole välttämättä selkeitä toimintaohjeita. Näin ollen rohkenisin olla epäileväinen tietoturvan kattavuudesta.
Sitten tämä;
”…haettaisiin tilastollista yhteyttä genomiriskitestin ja diagnostisen CACS-löydöksen välillä”
Genomiriskitestillä tarjoat oikotietä mahdollisten markkereiden etsimiseen. Mikä on peruste tälle valinnalle?
Tilastokäsitteitä käyttäen vertaisit relative risk -> odds ratioon. Tuttavani vertasi tätä liekkien sammuttamiseksi palopesäkkeen sijasta.
Genomiin vaikuttaa altisteet, eli ympäristö ja aika. Vastasyntyneeltä tieto peritystä genomista vielä saataisiin, mutta ajan kuluessa rakenne ”hajoaa” osin hankittujen ominaisuuksien vuoksi. Vanhuksille testistä ei olisi enää muuta hyötyä kuin huoli.
Kyseessä olevan asian selvittämiseksi sen arvo olisi nolla – jos syy löytyykin vaikkapa verisuonien tulehduksesta. Tautipaineen selittävät tekijät kun voivat löytyä myös syntymän jälkeisestä ympäristöstä; ravinnosta, tottumuksista ja vaikkapa ilmansaasteista.
Korjatkaa toki.
Niin. Jos haetaan perinteisen, yksilökohtaisen diagnoosin tekemiseen oikeuttavaa näyttöä, sitä monigeenisistä genomiriski-indekseistä ei saada. Myöskään yksilökohtaista, toteutuvaa ennustetta sairauden toteutumisesta ei saada. Mutta ei ole tarkoituskaan. Näitä ei tällä haeta. Sen sijaan (GRS+)-ryhmään liittyvä sairauden esiintymisen todennäköisyys on relevanttia dataa. Samoin tilastollisesti merkittävät erot (GRS+)- ja (GRS-)-ryhmien välillä. Samoin sairauden esiintymisen todennäköisyyksien väliset moninkertaiset erot ryhmien välillä.
Hoitoratkaisuja tekevä lääkäri ja potilas arvostavat tämän tyyppistä tietoa, vaikka se ei olekaan diagnostista ja juuri sen vuoksi. Esim. hormonikorvaushoitoja kirjoittava lääkäri hyvin mielellään tietäisi – ennen reseptin kirjoittamista – täsmälliseen genomitietoon perustuen, kuuluuko potilas ryhmään, jossa rintasyövän todennäköisyys on muita suurempi, vaikka yksilön genomitieto ei ennustakaan rintasyöpä-dg:n toteutumista ko. yksilössä. Samoin lääkäri ottaisi mielellään automaattisesti järjestelmästä tiedon, onko potilaalla geneettinen veritulpan riski ennen kuin kirjoittaa e-pillerireseptin, leikkaa tai nukuttaa potilaan tai hoitaa tämän synnytyksen jne. Jotta tämä olisi järkevästi mahdollista (päätöksen teon tuen järjestelmä voisi tiedon ilmoittaa), genomitiedon pitäisi olla järjestelmässä jo valmiina hoitopäätöksiä tehtäessä.
Matemaattisen tiedon (todennäköisyydet, tilastollisesti merkittävät erot) ymmärtää myös IT, ja tästä avautuu mahdollisuuksia, joita ei ole aiemmin ollut. Ihminen (lääkäri) ei pysty todennäköisyyksiä 15-30 minuutin vastaanottotilanteessa kovin pitkälle hallitsemaan, mutta AI pystyy. Helposti ja nopeasti lääkärille ilmoittaen. Kysymys on siis siitä, otammeko vai jätämmekö kehittyneen AI:n ja kehittyneen genomiikan tuomat uudet mahdollisuudet. Siis valitsemmeko tulevaisuuden vai menneisyyden.
Kykenemme käyttämään vasta pientä murto-osaa kaikesta genomissa olevasta lääketieteellisesti sovellettavissa olevasta tiedosta nykytilassa. Käytön tehokkuus ei kasva kielteisiä päätöksiä tehden.
Mitä tulee sepelvaltimotautiin, kyllä tässä vain koko ajan menevät diagnostiikka ja ennaltaehkäisevä todennäköisyysajattelu sekaisin, koska siinä vaiheessa, kun plakkia on suonissa (CACS ym.), kysymys ei ole enää ennaltaehkäisystä, vaan diagnostiikasta. Sen jälkeen vain pyritään pienentämään jo todetun diagnoosin aiheuttamaa taudin pahenemisen (sydäninfarktin) riskiä, ei estämään itse diagnoosin syntymistä.
Kuvantamistutkimukset ovat diagnostisia tutkimuksia. Genomiikan sovellutukset eivät yksin ole. Nämä eivät kilpaile toistensa kanssa, koska ne toimivat eri tehtävässä ja eri aikaikkunassa.
Genomiikka ei siis korvaa diagnostisia kuvantamistutkimuksia millään muotoa. Genomiikka avaa yhdessä kehittyneen IT:n kanssa kentän terveydenhuollolle aivan uusia ennaltaehkäisyn mahdollisuuksia, joita todellakin nykytilanteessa kaivattaisiin. Jos niitä ei käytettäisi, se olisi varmaan ensimmäinen kerta maailmanhistoriassa, kun ihminen jättäisi mahdollisuutensa käyttämättä. Missä on nyt vielä muutamia vuosikymmeniä sitten Suomen ja Turun lääketieteessä havaittavissa ollut voimakas halu etsiä uutta ja toteuttaa innovaatioita?!
Toisin sanoen, voimme olla ensimmäisten joukossa (maassa on korkeatasoinen IT:n ja genomiikan tutkimuksen taso = kaikki on mahdollista) tai ihmetellä ensin 10-20 vuotta ja olla sitten ostajan asemassa. Valinta on yksin meidän. Olemme vedenjakajalla.
Olen pahoillani, että joudun näin paljon vaivaamaan teksteilläni, mutta katson perustelluksi käydä keskustelua aiheesta, jotta emme tekisi päätöksiä virheelliseltä perustalta. Genomiikassa ei siis ole kysymys diagnostiikasta, vaan todennäköisyyksistä, jotka mahdollistavat ennaltaehkäisyä. Tarvittava IT tähän liitettynä on vain pieni lisä nykyisiin, kaikissa terveydenhuollon organisaatioissa jo toimiviin potilastietojärjestelmiin. Ennaltaehkäisy on edullisinta terveydenhuoltoa.
Toivottavasti yhteiskuntamme päätyy hyviin ratkaisuihin. Tulevaisuuden ratkaisuihin.
Luulen sanoneeni nyt kaiken tarvittavan, mutta jatkan tarvittaessa mielelläni keskustelua.
Parhain terveisin,
Pasi
Tämäkeskustelu ei nyt etene. Sinun on vain vaikea uskoa selvää tutkimusnäyttöä, että monigeenisten sairauksien yhteydessä tehty genomikartoitus ei vain auta olennaisesta seulonnassa eikä kykene ohjmaamaan interventiota. Tästä alkaa olla jo aika yhteneväinen konsensus lukuun ottamatta niitä, jotka ovat tämän vastauksen oman tutkimusintressinsä vuoksi lukinneet. Voisin listata suuren määrän genetiikan asiantuntijoita, jotka ovat eri mieltä kanssasi ja myös julkaisuja, joissa on tultu samaan johtopäätökseen kanssani.
Väität geenimittarin olevan tietoa, jonka lääkäri mielellään ottaisi vastaan. Toki ottaisi mutta siinähän se vaara juuri onkin, että tieto otetaan vastaan ja kuvitellaan että sen perusteella voitaisiin valita ne henkilöt jotka hyötyisivät interventiosta. Mikään matematiikka ei tätä nyt kyllä tue, ei mikään. Valtaosa sairastuvista jää matalan riskin ryhmään. Tilanne on sama kuin yksittäisellä riskitekijällä, sillä on pieni lisäarvo mutta se ei käy ohjaamaan interventiota. Jos 6 miljoonan valitun geenimerkin avulla ei saada juuri mitään hyödyllistä tietoa, niin mistä se lisävoima voisi syntyä.
Olet myös väärässä kalkkikuvauksen osalta. Kyseessä ei ole taudin diagnostinen testi vaan se vain kertoo siitä onko henkilöllä alkanut valtimokalkkeutumista kehittyä. Koska se kertoo suoraan suonissa tapahtuvasta muutoksesta, toisin kuin mikään biomerkkiaine taikka geeniriski, sen ennusteellinen vaikutus siihen kenelle tulee oikea tauti ja kenelle ei, on aivan eri luokkaa parempi. Se on vain niin paljon ylivoimaisempi, koska se kertoo fenotyypistä, jossa tauti on kehittymässä, kun muut ovat vain riskitekijöitä. Muutokset alkavat jo nuorilla aikuisilla. Kalkkikuvauksella voidaan havaita alkavat muutokset jo kymmeniä vuosia ennen kuin varsinainen tauti kehittyy.
Geenimittaukset ovat tärkeitä jo tänään ja tulevaisuudessa vielä enemmän. Mutta nyt geenirekisterin perusteena on uskomus, jolle ei enää ole uskottavaa perustetta. Käsittääkseni juuri tämä monigeenisten sairauksien seulonta on ollut rekisterin perustamisen osalta yksi keskeisistä seikoista. Sen sijaan meidän pitäisi kehittää tapoja, joilla voimme hyödyntää geenitietoa niin, että se on kustannustehokasta ja väestön terveyteen vaikuttavaa. Tällaisia ovat monogeenisten sairauksien diagnostiikka ja seulontakin, farmakogenomiikka sekä myös geenitiedon käyttäminen muiden riskitekijöiden lisänä kun potilaan tutkimuksia harkitaan. Lisäksi verenkierrossa oleva syöpä-DNA voisi olla tulevaisuudessa todellinen syövän seulontamenetelmä sillä sekin liittyy suoraan itse syöpään eikä vain synnynnäiseen riskiin saada syöpä.
Vetoat siihen, että nyt Suomella olisi mahdollisuus olla eturintamassa. Niinpä. Miksihän muut eivät sinne eturintamaan ole menossa? Voisiko syynä olla se, että on ymmärretty, että monigeenisten sairauksien osalta geenimittareista ei saada merkittävää vetoapua väestön terveydentilan kohentajaksi. Haluaako Suomi olla eturintamassa rakentamassa järjestelmää, joka maksaa paljon mutta ei tuota kuviteltua hyötyä?
Hyvä Juhani,
Sanot: ”…kalkkikuvauksen osalta. Kyseessä ei ole taudin diagnostinen testi vaan se vain kertoo siitä onko henkilöllä alkanut valtimokalkkeutumista kehittyä. Koska se kertoo suoraan suonissa tapahtuvasta muutoksesta, toisin kuin mikään biomerkkiaine taikka geeniriski, sen ennusteellinen vaikutus siihen kenelle tulee oikea tauti ja kenelle ei, on aivan eri luokkaa parempi. Se on vain niin paljon ylivoimaisempi, koska se kertoo fenotyypistä, jossa tauti on kehittymässä, kun muut ovat vain riskitekijöitä. Muutokset alkavat jo nuorilla aikuisilla. Kalkkikuvauksella voidaan havaita alkavat muutokset jo kymmeniä vuosia ennen kuin varsinainen tauti kehittyy.”
Niin no. Siis tauti on jo kehittymässä, koska on havaittavia tautiin liittyviä muutoksia (kalkkikertymiä). Diagnoosin rajan voi laittaa moneen kohtaan, mutta kyllähän tuossa tautiprosessi on selvästi jo käynnissä, kuten itse toteat. Miksi alkavia plakkeja on todettavissa jo 10-vuotiailla? Sitä voi miettiä. Johtuisiko genomista?
Et varmaan kuitenkaan ehdota, että kaikille 10-vuotiaille tehtäisiin CACS-tutkimus? Kuinka kohdennat CACS-tutkimuksen niin, että siitä on ennalta ehkäisyssä hyötyä? Oireiden perusteella? Jos näin, eikö tauti ole silloin jo pitkällä?
Ei CACS kelpaa taudin ennaltaehkäisyn tarkoituksiin, jos tarkoitus on todella ennaltaehkäistä taudin syntyminen. Sen avulla voidaan ehkäistä jo oireilevan henkilön taudin paheneminen.
Lisäksi kalkin osoittaminen suonista ei kerro mitään taustalla vaikuttavista molekyläärisistä mekanismeista. Genomitieto kertoo, vaikkakaan nykytilassa kaikkien SNPien biologista merkitystä ei tunneta.
Sitten: Genomitietokantaa ollaan suunnittelemassa myös kaikkien muiden genomista saatavien tietojen käyttämiseksi hyödyksi terveydenhuollossa. Se ei siis palvele pelkästään kardiologeja. Ei farmakogenomista tietoa ja muuta genomista tietoakaan voi käyttää, jos tieto ei ole jo ennalta määritetty ja käytettävissä. Nyt kuitenkin otat voimakkaasti kantaa koko genomitietopalvelinta vastaan, yhden sovellutuksen perusteella.
Olen edelleen sitä mieltä, että jos ryhmässä X olevalla potilaalla on moninkertainen perimään perustuva todennäköisyys sairastua verrattuna muihin, lääkäri ei voi jättää sitä ottamatta huomioon, vaikka muiden ryhmässä, jossa todennäköisyys sairastua on pieni, olisi lukumääräisesti (mutta ei suhteellisesti) enemmän potilaita.
Hoitopäätöksiä tekevät lääkärit käyttävät joka päivä vastaavanlaisia todennäköisyyksiä työssään, alkaen vaikka siitä, että jotakin lääkettä ei määrätä johonkin ryhmään kuuluvalle potilaalle jonkin seikan vuoksi, koska todennäköisyys komplikaatioille on ruohon ryhmään kuuluvilla suurempi.
Sen vuoksi johtopäätelmäsi ovat virheellisiä ja liian laajoja. Emme hoida koko väestöä vastaanotoillamme ja muissa yksiköissämme, vaan yksilöitä. Yksilöllistetystä lääketieteestä tässä genomitiedonkin käytössä on kysymys. Lääkäriä kiinnostaa se, tuleeko hänen potilalleen sairauksia tai komplikaatioita, ja juuri tässä hän tarvitsee kaiken mahdollisen riskitiedon, siis todennäköisyyksiä. Sama kiinnostaa myös potilasta. Potilasta ei välttämättä kiinnosta se, tuleeko johonkin toiseen ryhmään enemmän lukumääräisesti (mutta ei suhteellisesti) enemmän sairastuneita, jos hänellä itsellään on moninkertainen riski sairastua verrattuna muihin.
Hyvää viikonlopun jatkoa!
Parhain terveisin,
Pasi
Sepelvaltimotauti on heterogeeninen tauti. Klassinen ateroskleroottisten leesioiden luokittelu erottelee kuuden tyyppisiä leesioita (Stary et al. 1995 A definition of advanced types… Circulation 92:1355-1374). Edustaako tuo ryhmä, jonka yllä mainittu genomiriskitesti näyttäisi tunnistavan (perimän perusteella 3-5-kertainen riski muihin verrattuna), eri etiologiaa kuin nuo sepelvaltimotautitapaukset, joita testi ei tunnista? Ilman kattavaa genomitietoa potilaista voimme tuskin edistyä esim. sepelvaltimotaudin etiologian tutkimuksessa pidemmälle. Myös sen vuoksi tuo genomitietokanta on nähdäkseni aivan välttämätön tulevaisuuden kannalta. On aivan eri asia lähestyä sepelvaltimotaudin etiologiaa ja lopulta hoitoakin genomitiedon näkökulmasta kuin kalkkikertymien näkökulmasta. Siinä on todella kysymys valinnasta tulevaisuuden ja menneisyyden välillä. Kaikella kunnioituksella, mutta en voi olla toista mieltä. Parh.terv. Pasi.
Tästä on tutkittua tietoa eikä tarvitse arvailla. Geeniriski ei assosioidu mihinkään valtimoplakin ominaisuuteen tai alatyyppiin.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31983321
Geenimittarin ennustevaikutus on niin heikko, että olisi kyllä ihmeellistä, jos sillä olisi vaikutusta tähän. Tautihan on hankittu ja elintavat ovat keskiössä, ei syntymässä saadut geenit. Erityyppiset plakit ovat myös saman taudin eri vaiheita.
Olen kyllä edelleen aivan eri kannalla kuin sinä, sillä tuosta polygeenisestä mittarista voisi olla hyötyä nimenomaan diagnostiikan yhteydessä mutta seulonnassa se ei vain toimi. En nyt ihan jaksa ymmärtää, että toistat vain samaa kantaa vaikka käytännössä kaikki viimeaikainen tutkimusnäyttö suurissa väestötutkimuksissa on osoittanut, että näitä monigeenisiä sairauksia ei voida seuloa edes mittareilla, joissa on mukana miljoonia spipejä. Joka ainoa epidemiologi on tällaisen tutkimustiedon kriittisen analyysin yhteydessä päätynyt samaan johtopäätökseen. Seulonta joka jättää 80% sairastuneista löytämättä on toivoton. Yleensä seulonta säädetään herkäksi niin että saadaan kiinni mahdollsimman moni, joskin sitten valtaosalla sairautta ei lopulta ole. Geenitesti havaitsee vain reilut 20% mutta silti suurimmalla osalla suuren riskin potilaista ei ole tautia.
Olin itsekin kuvitellut, että geenianalyysistä olisi tässä apua mutta tutkimustiedolle emme voi mitään, se on vain hyväksyttävä. Toisaalta näiden sairauksien vahva yhteys elintapoihin olisi pitänyt jo saada ajatuksemme siihen suuntaan, että geeneillä ei voi olla suurta roolia.
Hyvä Juhani,
Kiitos. Asian tutkimus on varmasti kesken, kuten tuossa Christiansenin (2020) työssäkin kirjoittajat toteavat: ”Our results suggest that polygenic risk based on large genome-wide association studies increases CAD risk through an increased burden of coronary atherosclerosis rather than promoting specific plaque features.”
Ei siis savua ilman tulta. Itse olen kiinnittänyt huomiota noiden riski-indeksien muodostamiseen. Tässä Christiansenin (2020) artikkelissa PRS laskettiin riskivarianttien painotettuna summana. Ovatko painotukset varmasti oikeita biologian näkökulmasta katsoen?
Tässä on kysymys myös ihmiskäsityksestä. Jos lääkärillä on makroanatominen ihmiskäsitys, hän voi nähdä näkyväksi tulevan kalkkikertymän ensimmäisenä merkkinä taudista, kun taas lääkäri, jolla on solu- ja molekyylibiologinen näkemys, voi nähdä sen pitkällisen prosessin lopputuloksena.
Näen, että lääketieteen pitäisi tässäkin asiassa jollakin tavalla nytkähtää eteen päin. Näitä ateroskleroosiplakkeja ja perinteisiä riskitekijöitä on ihmetelty jo vaikka kuinka kauan. Uusia näkökulmia pitäisi alkaa tulemaan. Valtimoiden kovettumat nimittäin tunnettiin jo Galenoksen aikana. Galenos (130-201 jKr.) kirjoitti seuraavasti (toivottavasti nämä kreikkalaiset kirjaimet tulevat tähän):
”σκληρὸν καὶ χονδρώδη φασὶν εἶναι τὸν ἕτερον τῶν χιτώνων τῆς ἀρτηρίας”
(ΓΑΛΗΝΟΥ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ V.7, 334K, Johnston, I. & Horsley, G.H.R., eds. AD 169-176/2011 Galen Method of Medicine. Books 5-9. Translated by Johnston, I. & Horsley, G.H.R. Loeb classical library. Harvard University Press. Cambridge, Massachusetts and London, England. S. 42)
eli: ”kovan ja rustomaisen sanovat valtimon toisen kerroksen olevan”
Valtimoiden yhden kerroksen kovettuma häiritsi suonen päiden yhteen ompelemista. Siis Antiikin aikana, jolloin keski-ikä oli paljon nykyistä pienempi ja jolloin ravintoa ei luultavasti ollut tarjolla aivan niin runsaasti kuin nykyään, eikä tupakkaa ilmeisesti tunnettu (tuli intiaaneilta Eurooppaan löytöretkien seurauksena 1500-luvulla).
Nyt meillä olisi viimeinkin mahdollisuus päästä vanhoista käsityksistä eteen päin genomilääketieteen avulla. Tarvittaisiin enemmän sellaisia lääkäreitä, joiden ihmiskäsitys on alusta alkaen rakentunut solu- ja molekyylibiologian päälle. Nyt näyttää siltä, että biolääketiede on siirtymässä pitkälti muiden kuin lääkäreiden käsiin. Tämä voi johtaa siihen, että lääkärikunta menettää otteensa erääseen tärkeimmistä tulevaisuuden alueista. Jos lääkärikunta ei pidä otettaan biolääketieteeseen, ml. genomiikka, muut luovat lääketieteen tulevaisuuden lääkärikunnan puolesta. Pääasia tietenkin on, että joku sen tekee.
Jos me emme ymmärrä ateroskleroosin muodostumista genomin tasolla, miten voimme koskaan todella estää ateroskleroosin kansanterveydellisiä vaikutuksia? Lipiditasot, paino, diabetes ovat kaikki osaltaan myös genetiikan säätelemiä. Samoin selvä ympäristötekijä tupakointi aiheuttaa runsaasti metylaatioita perimässä. Perinteisetkin riskitekijät kytkeytyvät näin perimään. Tietomme ei vielä ole täydellistä, mutta epäilemättä lähivuosina otetaan suurempia askeleita tällä sektorilla. Onko Suomen lääketiede mukana ottamassa näitä askeleita, riippuu sitten vain meistä itsestämme, ja siitä, onko meillä välineet olla mukana tässä kehityksessä.
Seulonta? Kuka tässä seulonnasta on puhunut? Yllä olevassa keskustelussa en ole käyttänyt sanaa ”seulonta” ollenkaan (tarkistin). Minä puhun genomitietopalvelimen saamisen tärkeydestä. Kunhan nyt ensin saataisiin genomitietoa potilaista rakenteistettuna talteen järjestelmiin ja jollakin tavalla arkipäivän lääketieteen käyttöön edistämään kansanterveyttä. Eli ensin tarvitaan kattava tallennus sellaiselle/sellaisille palvelimille, joihin genomitiedon voi rakenteisesti tallentaa. Sellaisia ei ole nyt julkisen sektorin terveydenhuollon käytössä tietääkseni yhtään Suomessa. Miksi ihmeessä ei vielä ole?
Kansanterveyttä edistetään todennäköisesti merkittävästi jo sillä, että genomitietoa voidaan alkaa tallentamaan ja käyttämään päätöksen teon tuen järjestelmien avulla arkipäivän terveydenhuollossa. Siitä se kasvu sitten voi alkaa. Ilman tätä mahdollisuutta ei tule kasvuakaan, eivätkä genomitutkimusten hinnatkaan sitten laske.
Kansalaisten genomin kattava määritys, jonka valtio voi tarjota sitä haluaville, ja sen tallennus genomitietopalvelimille ei vielä tarkoita seulontaa. Seulonta edellyttäisi ennen kaikkea resurssia vastata mahdollisesti syntyviin jatkotutkimusten tarpeisiin. Kuten kaikki seulonnat. Emme ole valmiita siihen näiltä istumilta, mutta emme myöskään tule valmiimmaksi olemalla tekemättä mitään. Jos haluamme edetä, on otettava askeleita.
Menee vuosia ennen kuin genomitietopalvelin on käytössä. Sinä aikana myös tutkimus etenee joka alalla ja koska genomitutkimuksen kehitys on nyt nopeaa, emme voi nähdä, missä ollaan vaikka viiden vuoden kuluttua. Kuitenkin, päätellen siitä, että Pubmedissä on nyt 1,478 milj. artikkelia hakusanalla ”genomic”, suunta on genomitiedon tuleva käyttö arkipäivän lääketieteessä. Siihen meidän on lähdettävä valmistautumaan, tavalla tai toisella. Tuollainen kliinisesti relevantti tietomassa ei voi jäädä vain kirjallisuuteen. Halvinta olisi määrittää samalla kertaa koko genomi, kun näytteitä otetaan. Uudet, hinnaltaan mahdolliset sekvensointimenetelmät ovat tehneet tämän myös mahdolliseksi.
Genomitietopalvelimet pitäisi kytkeä biopankkijärjestelmiin ja potilaskertomusjärjestelmiin, jotta niistä saataisin täysi hyöty irti. Nykyaikainen IT antaa tähän kaikki mahdollisuudet. Onko genomitietopalvelimia yksi EU:ssa, yksi Suomessa vai yksi jokaisella ERVA-alueella, on sitten toinen kysymys, mutta jonnekin sellainen on pakko saada, jos haluamme olla tässä kehityksessä mukana. Päätöksen teon pitäisi olla nopeaa, jotta emme putoa kelkasta ja jotta genomitutkijamme eivät tyystin katoa ulkomaisiin yksiköihin.
Jatketaan harjoituksia. Kiitos hyvästä keskustelusta.
Hyvää viikonloppua!
Parhain terveisin,
Pasi Pöllänen
Muuten hyvä tarina, mutta unohdat että genomilla ei vain voida ennustaa riskiä saada valtimotauti koska tauti on elintavoilla hankittu.
Tottakai solutason muutokset edeltävät plakin kalkkeutumista mutta meillä ei ole vielä sellaisia menetelmiä, joilla nuo varhaisemmat muutokset voitaisiin todeta. Genomi ei tässä näytä auttavan.
Jos et puhunut seulonnasta, mistä ihmeestä puhuit? Käsittääkseni on ollut kaksi teemaa: diagnostiikka ja sitten riskihenkilöiden löytäminen väestöstä. Jos tuo jälkimmäinen ei ole samaa kuin selulonta, niin mitä se on. Nyt ei kannata takertua termien määrittelyyn.
Hyvä Juhani,
Puhun tarpeesta saada tarvittavat välineet käsitellä genomitietoa terveydenhuollossa. Tämä tarkoittaa seuraavaa:
1) On oltava julkisen sektorin genomitietopalvelin, johon kansalaisten vapaaehtoiset, kliiniseen toimintaan tai tutkimukseen liittyvät, genomitiedot voidaan tallentaa. Kansalainen voi kieltää ja sallia tallennetun genomitietonsa kliinisen ja/tai tutkimuksellisen käytön vaikka OmaKanta-palvelussa. Raakagenomitietoa ei voi tallentaa tavallisiin laboratoriojärjestelmiin, koska ne tukkeutuisivat.
2) On oltava viranomaiselin, joka päättää, minkälaisilla algoritmeilla tätä genomitietoa käytetään terveydenhuollossa, ja vain hyväksytyillä algoritmeilla sitä sitten käytetään, päätöksenteon tuen järjestelmien kautta ja vain niiden kautta. Tarkoitan tässä genomitiedolla kaikkea kliinisesti relevanttia informaatiota, jota koko raakagenomitiedosta voidaan jalostaa käytettäväksi algoritmien avulla.
Kirjoituksesi alussa näkemyksesi näyttää kohdistuvan koko genomikeskushanketta vastaan, ja tämä on ehdottomasti virhe. Siihen kohdistuu minun kommenttieni kärki ja se on myös syy, miksi olen tässä keskustelussa. Meillä ei ole mitään mahdollisuuksia käyttää mitään genomitietoa laajasti kliinisessä käytössä, jos valtio ei ota asiassa aktiivista roolia sekä resurssien tarjoajana että valvojana.
Tästä minä puhun. Huolesi sepelvaltimotapahtuman seulonnasta on aivan turha yllä mainitussa mallissa, koska kaikki sovellutukset kulkisivat siinä viranomaiselimen kautta ennen hyväksymistä kliiniseen käyttöön.
Kuten yllä olen jo todennutkin, genomitieto on sepelvaltimotaudin yhteydessä yksi riskitekijä muiden joukossa, mutta myös yksi huomioon otettava tekijä. Sitä ei myöskään voi jo olemassa olevan tiedon perustella jättää huomiottakaan. Se voidaan ottaa huomioon vain IT:n ja päätöksen teon tuen järjestelmien avulla, koska lääkäri ei voi itse alkaa analysoimaan genomia 15 min:n vastaanoton puitteissa, eikä hän siihen kykenisikään. Sen vuoksi tarvitaan genomitietopalvelin, jossa kansalaisen genomitieto on valmiiksi tallennettuna ja viranomaisen käyttöön hyväksymät algoritmit, joita voidaan soveltaa päätöksen teon tuen järjestelmillä lääkärin mennessä potilaan tietoihin potilastietojärjestelmään.
Eli: on oltava varovainen, ettei mene lapsi pesuveden mukana.
Nuo 1,48 milj. hakusanalla ”genomic” Pubmedista tulevaa artikkelia edellyttävät toimia terveydenhuollolta. Tuollaista tietomassaa ei voi vain jättää kirjallisuuteen. Koska kysymys on koko ihmisen genomista, siis solun biologisesta ohjelmistosta, joka kuitenkin säätelee ihmisessä osaltaan aivan kaikkea hedelmöityksestä kuolemaan, ei meillä ole muuta mahdollisuutta enää kuin pyrkiä saamaan kliinisesti relevantti genomitieto arkipäivän terveydenhuoltoon tehokkailla ja nopeilla IT:n tuomilla menetelmillä eli genomitietopalvelimen, viranomaisen hyväksymien algoritmien ja päätöksen teon tuen järjestelmien avulla.
Olisi epäeettistä olla käyttämättä uutta genomitietoa potilaiden parhaaksi silloin, kun se on mahdollista.
Lisäksi on viisasta nähdä, että tämä tietomassa tulee jyräämään meidät, jos emme aktiivisesti heittäydy samaan aaltoon. Vaikka lipidit, diabetes, tupakointi ym. perinteiset riskitekijät ovat dogmin asemassa sepelvaltimotaudin etiologian suhteen, on hyvä huomata, että niilläkin on kytkentä genomiin. Lisäksi on siis suuri joukko muita sairauksia, joiden kohdalla genomitietoa koko ajan kertyy. Kyse ei siis ole vain sepelvaltimotaudista. Tämän hetken tieto ei ole millään muotoa lopullista. Emme vain voi tietää, mikä on tilanne esim. viiden vuoden kuluttua, mutta suunnan näemme jo nyt.
Emme jättäneet 1800-luvulla solupatologiaa emmekä röntgenlaitteita omaksumatta. Tuskin jätämme tätäkään.
Tämä on minun sanomani.
Hyvää viikonloppua!
Parhain terveisin,
Pasi
Enhän minä ole edes väittänyt, että geenitietoa ei hyödynnettäisi. Olen vain kritisoinut, että suunnitellun genomikeskuksen suuret rahalliset satsaukset eivät tule seulonnan taikka riskihenkilöiden havaitsemisen kautta täyttämään niitä odotuksia, joilla sitä on perusteltu.
Hieman matematiikkaa: Genomitieto vie paljon tilaa. Vertailukohdaksi sopii nykyisen Kanta-järjestelmän edellyttämä noin 1 500 teratavun tila. On arvioitu, että yhden ihmisen geenitiedon tallentaminen vie tilaa noin 100 gigatavua. Siten Suomen väestön genomitieto vie tilaa yli 300-kertaisesti koko nykyisen Kanta-järjestelmän verran. Kantaa ylläpitää valtava määrä ihmisiä. Mistä resurssit 300-kertaan kannan suuruiseen palveluun? Tähän tarvittavassa euromäärässä on ainakin 9 nollaa.
Hyvä Juhani,
Olet oikeassa, että yhden ihmisen koko genomin sekvensoinnista syntyvät bam-filet vievät tilaa noin 100 Gt per henkilö. Polygeenisten riskipisteiden laskemiseksi ei tarvitse sekvensoida koko genomia ja jos sekvensoidaan, niin dataa ei tarvitse pitää bam-tiedostoissa. 10 000 ihmisen GWAS-data mahtuu 1.3 gigatavuun ja tämä riittää PRS:n laskemiseen hyvin. Tätäkin saadaan vielä helposti pakattua, koska suurin osa snipeistä on verrattain harvinaisia (MAF < 0.2), jolloin datassa toistuu sama emäs monella ihmisellä. Jos tiedostoon laitettaisiin tyhjä arvo aina, kun emäs on sama kuin edellisellä henkilöllä, niin tiedosto mahtuisi entistä pienempään tilaan. GWAS-chipin hinta per näyte on noin 30-40 euroa, kun niitä tehdään isoina erinä eikä yksitellen, kuten kliinisessa genetiikassa nykyään. Genotyyppien joint callauksessa myös datan laatu paranee. Saman verran maksaa 20 kolesterolimittausta (tai 5 pika-crp vieritestiä), mutta kolesteroli kertoo sairastumisriskin hyvin vain yhteen sairauteen, sepelvaltimotautiin. Aivoinfarktiin ja syöpään sairastumista se ennustaa huonosti. Lisäksi kolesteroli muuttuu ja sitä pitää mitata uudestaan. Genomitiedosta voidaan saada sairastumisriski laskettua esimerkiksi sataan sairauteen eikä mittausta tarvitse uusia. Pyydän, ettet levittäisi tallenustilan tarpeesta virheellistä informaatiota.
On totta, että suurin osa tautitapauksista tulee niille, joilla PRS on lähellä normaalia. Sama tilanne on myös kolesterolissa, sillä suurimmalla osalla sepelvaltimotautipotilaista kolesteroli on lähellä keskiarvoa (absoluuttisesti mitattuna), koska näitä ihmisiä on eniten, vaikka suhteellinen riski sairastua on matala. Kolesterolista on tullut sepelvaltimotaudin ehkäisyn kulmakivi, joten miksi genetiikkaan tulisi suhtautua eri tavalla, kun se on riskitekijänä aivan yhtä vahva? Siitä olen samaa mieltä, että yksin sepelvaltimotautiriskin seulontaan genetiikan käyttö ei ole kustannustehokas vaihtoehto, mutta on hieman aikaista sanoa, kannattaako sen käyttö kaikkien monitekijäisten sairauksien preventiossa ja lääkevasteen arvioinnissa yhtäaikaa ja keitä ja missä vaiheessa kannattaisi seuloa. Olisiko e-pilleriä aloitettaessa esimerkiksi sopiva hetki? Ajatuksena katsoa tukosriski ennen ongelmia, eikä vasta sinustromboosin tai keuhkoveritulpan jälkeen, mikäli potilas sattuu jäämään henkiin. Samalla laskettaisiin riskiarvot sadalle muullekin sairaudelle.
Samoilla linjoilla olen. Mutta tuo tilan tarve ei ole minun laskemani vaan lain valmistelun tekstistä poimittua. Sen mukaan tilantarve olisi 100 GB/hlö.
Toinen tulkintasi ongelma on, että kokesterolia ei käytetä oireettomien ihmisten seulontaan. Sitä kyllä mitataan kun on oireita tai muu lääketieteellinen tarve mutta ei koko väestössä koska sen voima ei riitä.
Käsittääkseni muiden monitekijäisten sairauksien osalta PRS ei ole sen parempi. Ainakin vetosuhteet ovat samaa luokkaa.
Farmakogenomiikka on oma juttunsa.