Yleisten sairauksien kuten sepelvaltimotaudin, tyypin 2 diabeteksen ja syövän periytyminen ei perustu yksittäisiin geeneihin vaan vaikuttamassa on suuri määrä väestössä tavallisia, vaihtelevia perimän kohtia, joilla kullakin yksittäin on vain häviävän pieni vaikutus sairausriskiin – kullakin yksittäin selvästi vain prosentin murto-osan verran.

Tämän vuoksi on pyritty kehittämään monigeenisiä riskimittareita, joissa hyödynnetään jopa miljoonien geenimuunnosten tietoa. Viimeisen parin vuoden aikana on julkaistu lupaavia tuloksia suurissa väestöotoksissa monigeenisistä riskimittareista [1][2].

Khera ym [2] tutkimuksessa raportoitiin, että yli 180 000 henkilön väestöotoksessa kehitetyllä monigeenisellä GPS-riskimittarilla (genome-wide polygenic score) voidaan havaita sepelvaltimotaudin suhteen korkeamman riskin henkilöt paremmin kuin aikaisemmin.

He käyttivät mittarissaan peräti 6 630 150 geenimuunnosta, joten geenimittari ei todennäköisesti enää tästä merkittävästi laajene ja tarkennu.

Kun valittiin väestöstä ne 8 prossenttia, joilla oli suurin GPS, oli sepelvaltimotaudin esiintyvyys kolminkertainen muuhun väestöön verrattuna (odds ratio eli vetosuhde 3). Kun valittiin 2,3 prosenttia korkeimman GPS-riskin omaavia, sepelvaltimotaudin esiintyvyys oli nelinkertainen (vetosuhde 4) ja vastaavasti 0,5 prosentilla korkeimman GPS-arvon omaavilla oli viisinkertainen (vetosuhde 5) riski sepelvaltimotautiin muuhun ryhmään verrattuna.

Inouye ym. [1] tutkimuksessa saatiin vastaavat tulokset mittarilla, jossa käytettiin 1,7 miljoonaa geenimuuttuja ja yli 480 000 henkilön tietoja.

Molemmat mittarit kykenevät siten havaitsemaan suurentuneen riskin väestöstä. Khera ym. [2] tutkijat totesivat, että monigeeninen riskimittari kykenee tehokkaasti seulomaan sepelvaltimotaudin suhteen korkean riskin ihmiset ja että nyt olisi aika ottaa GPS riskimittari kliiniseen käyttöön.

Tämä kuulostaa todella hyvältä, mutta ovatko johtopäätökset perusteltuja. Voidaanko näiden tulosten perusteella käyttää GPS-mittaria väestön seulonnassa?

Tutkijoiden johtopäätökset eivät valitettavasti ole perusteltuja. Geenimittaritulosten tulkinnassa ei ole otettu huomioon monia keskeisiä rajoitteita.

Sepelvaltimotaudin esiintyvyys väestössä

Sepelvaltimotauti on yleinen sairaus väestössä ja sinänsä sopii seulottavaksi. Sen esiintyvyyteen vaikuttaa hyvin paljon ikä. Lisäksi riskitekijöitä ovat miessukupuoli, tupakointi, sukuriski, diabetes, verenpainetauti ja korkea kolesteroli.

Taudin ikävakiotu esiintyvyys on arvioitu olevan Yhdysvalloissa 7,2 prosenttia [3]. Enbergs ym [4] tutkimuksessa oireettomassa 40-70 vuoden ikäisessä väestössä esiintyvyys oli 3,8 prosenttia.

Henkilön oireet vaikuttavat esiintyvyyteen huomattavasti. Esiintyvyys nousee moninkertaiseksi, jos henkilöllä on sepelvaltimotautiin sopivia oireita. Enbergs ym [4] tutkimuksessa oireisilla henkilöillä 17,1 prosentilla oli merkittävä sepelvaltimotauti.

Omassa analyysissämme yli 15 000 oireisilla henkilöillä 14,9 prosentilla löytyi kuvauksissa sepelvaltimotauti [5]. Tanskalaisessa, vielä julkaisemattomassa analyysissä yli 42 000 oireisella henkilöllä sepelvaltimotaudin esiintyvyys oli tietokonekuvauksessa 26 prosentilla ja merkittävä ahtauma löytyi lopulta 8,9 prosentilla potilaalla.

Jos oletamme, että oireettomassa väestössä taudin esiintyvyys on 5 prosenttia, 50:llä tuhannesta on sepelvaltimotauti. Oireisessa väestöryhmässä 15 prosentilla eli 150 henkilöllä tuhannesta on sepelvaltimotauti.

Jotta saisimme konkrettisen käsityksen siitä, toimivatko geenimittarit seulonnan työkaluna, olen tehnyt selventäviä laskelmia. Lähtökohtana on tilanne, jossa teemme tuhannelle oirettomalle ja tuhannelle oireiselle henkilölle GPS-geenitestin.

Kun GPS-geenimittari osoittaa suurta riskiä oireettomilla

Khera ym. [2] tutkimuksen mukaisesti suurimman 8 prosentin geeniriski löytyy 80 henkilöllä tuhannesta ja näillä riski on kolminkertainen. Siten tässä 80 henkilön ryhmässä on todennäköisesti 12 (15 prosenttia) sepelvaltimotautia sairastavaa.

Näistä 80 suuren riskin henkilöstä 68:lla (85 prosentilla) ei ole sepelvatimotautia vaikka he ovat luokiteltu geenimittarin mukaan korkean riskin ryhmään. Siten valtaosa valituista henkilöistä kuuluu virheellisesti suuren riskin ryhmään.

Kun GPS-geenimittari osoittaa pientä riskiä oireettomilla

Lopuilla 920 (92 prosenttia) henkilöllä GPS-mittari osoittaa pientä riskiä, sillä henkilö ei kuulunut tuohon korkeimpaan 8 prosentin riskin ryhmään väestöstä. Tällöin saatetaan todeta, että mitään erityisiä toimenpiteitä ei tarvita sepelvaltimotaudin riskin pienentämiseksi.

Kuitenkin tämän alkuperäisen 1000 henkilön väestön kaikista 50 sepelvaltimotapauksesta testi luokitteli suuren riskin ryhmään 12 henkilöä ja loput 38 (76 prosenttia) kuuluvat matalan riskin ryhmään.

Siten GPS-geenitesti kykeni havaitsemaan vain 24 prosenttia tautitapauksista ja valtaosa potilaista sijoittuu matalan riskin ryhmään.

Miten GPS-geenimittari toimii oireisilla?

Olettakaamme, että matemaattisesti tilanne olisi vastaava, kun käytämme testiä oireisessa väestössä. Taudin esiintyvyys on silloin vain suurempi eli noin 15 prosenttia ja 150:llä tuhannesta on sepelvaltimotauti.

Suurimman 8% riskin ryhmään edelleen valikoituu 80 henkilöä. Tässä ryhmässä riski on kolminkertainen, jolla perusteella voidaan arvioida, että 36:lla (45 prosentilla) on tauti ja 44:llä (55 prosentilla) ei.

Matalan geeniriskin 920 henkilöstä tauti on 114:llä henkilöllä. GPS-geenisesti kykeni edelleen luokittamaan suuren riskin ryhmään vain 24 prosenttia sairaista.

Siten oireisilla henkilöillä geenitestin herkkyys ei ole yhtään parempi (24 prosenttia) mutta suuren riskin ryhmässä useammalla on sairaus. Todellisuudessa geeniriskin itsenäinen merkitys on tässä oireisten ryhmässä on huomattavasti tätä heikompi, sillä pohjana on jo yksi tehokas riskimittari eli oireet.

Kuten jäljempänä käy esiin geenitiedon lisäarvo perinteisiin riskitekijöihin verrattuna on ollut pieni eikä suinkaan kolminkertainen, kuten edellä oletettiin. Edellä olevan laskelman selvästi ylioptimistisuudesta huolimatta geenitesti ei toiminut seulonnan välineenä.

Miten GPS-geenimittari toimii eri vetosuhderajoilla?

Edellä esimerkit toteutettiin 8 prosentin korkeimman riskin ryhmässä, jossa vetosuhde oli 3. Kun analysoimme väestöstä 2,3 tai 0,5 prosenttia korkeimman GPS-riskin omaavia, vetosuhde on vastaavasti 4 tai 5.

Tällöin suuremman riskin ryhmään kuuluvilla taudin todennäköisyys kasvaa hieman mutta samalla suuren riskin ryhmä pienenee ja testi kykenee löytämään vastavaasasti vain 9 tai 2 prosenttia sepelvaltimotautipotilaista.

Miksi GPS-geenimittari ei toimi seulonnassa?

Geenimittari ei toimi seulonnassa sen vuoksi, että geneettisillä tekijöillä on suhteellisen pieni merkitys taudin syntymiselle. Sairaudet riippuvat merkittävästi elintavoista ja ympäristöstä ja tulevat myöhemmällä iällä, jolloin geneettisillä tekijöillä on pienempi merkitys.

Koska geenit selittävät sairauden syntymisestä vain osan, syntyy tilanne, jossa terveiden ja sairaiden geeniriskiprofiilit menevät huomattavasti päällekkäin. Oheisessa kuvassa on havainnollistettu tilanne teoreettisesti. Jakauma perustuu todellisiin havaintoihin tanskalaisesta vielä julkaisemattomassa aineistossa. Terveen väestön jakauma on esitetty sinisellä käyrällä ja sairaiden punaisella suhteessa riskimittarin arvoon.

Terveiden ja sairaiden jakauma geenimittarin arvon suhteen eroavat toisistaan selvästi mutta koska jakaumat menevät huomattavasti päällekkäin, luotettava erottelu terveisiin ja sairaisiin geenimittarin tiedon perusteella ei ole mahdollista.

Kuvassa on esitetty myös GPS-geenimittarin korkeimpien arvojen 8% raja. Sairaiden suhteellinen osuus on korkeimman riskin ryhmässä toki suurempi mutta valtaosa sairaista jää matalan geeniriskin ryhmään.

On siis kyseenalaista, voimmeko geenitestin perusteella antaa väestössä perusteltua terveysneuvontaa siihen verrattuna, että annamme sen kaikille.

Vaikka geenitestin vetosuhde vaikuttaa lupaavalta, se ei kuitenkaan riitä väestön seulonnassa kunnolla erottelemaan sairaita ja terveitä. Vetosuhteen tulisi olla huomattavasti suurempi, jotta testi toimisi seulonnassa.

Vastaavia vetosuhteita saadaan myös perinteisillä riskitekijöillä ja esimerkiksi kolesterolin mittaamisella. Kuitenkin on yleisesti hyväksyttyä, että niitä ei voida käyttää väestön seulonnan työkaluina.

Miten muut riskitekijät toimivat tautiriskin arvioinnissa?

Kuten aikaisemmin todettiin, sepelvaltimotaudin riskiä arvioidaan tänään käyttämällä yksinkertaisia mittareita. Oirekuvan, iän ja sukupuolen lisäksi lääkäri arvioi perinteisiä riskitekijöitä, joita ovat tupakointi, sukuriski, diabetes, verenpainetauti ja korkea kolesteroli.

Näillä kaikilla vetosuhteet ovat samaa tasoa kuin GPS-geenimittarilla. Esimerkiksi kun käytetään pelkästään kysymällä arvioitua sukuriskiä, päästään lähelle geenimittarin vetosuhdetta. Sukuhistorian vetosuhteet sydäninfarktille Interheart-tutkimuksessa [6] on esitetty oheisessa taulukossa.

Eri riskitekijöiden, biomerkkiaineiden ja mittareiden kykyä luokitella henkilöt terveisiin ja sairaisiin esitetään tavallisesti niin sanotulla ROC-käyrästöllä. ROC-käyrän alapuolelle jäävä pinta-ala kertoo testin osuvuuden.

Mikäli pinta-ala on 1,0, kykenee testi luokittelemaan henkilöt täydellisesti ja mikäli pinta-ala on 0,5, testi ei anna lisätietoa. Testien luvut vaihtelevat 0,5-1,0 ja suurempi luku on parempi.

Oheisessa kuvassa on teoreettinen esimerkki ROC-käyrästä hypoteettiselle testille, jossa osuvuus on 0,7 eli testi luokittelee tapaukset 70 prosentissa oikein.

Millaisia ROC-käyrät ovat perinteisille seulontatesteille? Alla olevassa kuvassa on eri testien vertailu Yeboah ym. julkaisusta oireettomilla henkilöillä [7]. Käyristä näkee, että perusriskitekijöiden (esim Framigham Risk Score) lisäksi monilla muilla on havaittavissa oleva mutta vähäinen vaikutus käyrän alle jäävään pinta-alaan.

Sukuriskistä kysyminen nostaa pinta-alaa perustasolta 0,62 tasolle 0,67. Ainoastaan valtimoissa havaittu kalkki (tummansininen yhtenäinen käyrä) tietokonekuvauksessa vaikutti huomattavasti terveiden ja sairaiden erottamiseen tavallisten riskitekijöiden lisäksi (0,78).

Vielä julkaisemattomassa tanskalaisessa tutkimuksessa pelkän monigeenisen riskimittarin ROC-käyrän pinta-ala oli 0,63. Toki mittari on parempi kuin arvan heitto mutta esimerkiksi perinteisten rikistekijöiden pinta-ala on tätä suurempi 0,71. Kun geenimittari lisättiin perinteisten riskitekijöiden oheen nousi pinta-ala tasolta 0,71 tasolle 0,75. Kun perinteisiin riskitekijöihin lisättiin tieto sepelvaltimoiden kalkkikuvauksesta, nousi pinta-ala tasolta 0,71 tasolle 0,86.

Christiansen ym [8] analysoivat geeniriskin yhteyttä valtimoiden kalkkeutumiseen, joka on merkki sepelvaltimoiden taudista. Alla olevassa kuvassa on esitetty sepelvaltimoiden kalkkijakauma kussakin geeniriskimittarin deciilissä (kymmenesosassa) niin sanottuna viulu-plottina.

Kuvasta voi päätellä, että sepelvatimoiden kalkkijakaumassa on vain hieman muutosta sen mukaan kuinka suurta riskiä geenimittari näytti.

Tässäkään tutkimuksessa geenimittarin avulla ei voitu luotettavasti erotella niitä potilaita, joille kehittyy kalkkeutumia sepelvaltimoihin niistä, joille ei kehity.

Geenimittarit ja kansanterveys

Olen itsekin aikaisemmin uskonut, että laajamittainen geneettisen riskin analysointi voisi olla tehokas tapa seuloa riskihenkilöitä ja kohdistaa toimenpiteitä kustannustehokkaasti juuri tähän suuren riskin ryhmään.

Olen myös itsekin parhaillaan toteuttamassa hanketta, jossa geenitiedon merkitystä valtimotaudin mekanismien ja eri ilmöiden takana selvitetään.

Tämän vuoksi viimeaikaisten julkaisujen miljoonien geenimuunnosten analyysi sadoilla tuhansilla ihmisillä on ollut suuri pettymyksen aiheuttaja.

Vaikka geenitestit tietyissä sairauksissa ja lääkehoitojen ohjaamisessa ovat ilman muuta osa nykyaikaista lääketiedettä, väestön seulonnassa niistä voidaan odottaa hyvin vähän hyötyä. Parhaimmillankin geenimittarit ovat kuin mikä tahansa muu yksittäinen riskitekijä.

Tämän vuoksi on hyvä myös tiedostaa, että suuriin kansallisiin geenirekistereihin asetetut odotukset seulonnassa ja kansanterveyden parantamisessa eivät tule toteutumaan. Ymmärtääkseni juuri väestön riskien seulonta on ollut yksi keskeisistä perusteluista kansallisille geenirekistereille.

Koska terveydenhuollossa on resurssipula, merkittäviä geenirekisteri-investointeja tulisi arvioida uudelleen kriittisesti ja pohtia mahdollisesti muita tehokkaampia tapoja seuloa sairauksia ja parantaa kansanterveyttä.

Olipa seulontatapa mikä hyvänsä, sen hyöty syntyy vain jos seulonta johtaa väestön riskitekijöiden vähentymiseen. On uskottu, että tieto geeniriskistä vaikuttaisi niin, että muuttuneet elintavat pienentäisivät riskiä.

Suureksi pettymykseksi toistaiseksi kaikki nämäkin tutkimukset ovat olleet kielteisiä. Esimerkiksi sepelvaltimotaudin [9] ja diabeteksen [10] osalta geenitesteillä ei ollut vaikutusta käyttäytymiseen.

Satunnaistetussa tutkimuksessa paksu- ja peräsuolisyövän geeniriski [11] ei lisännyt osallistumista suolistosyövän seulontaan. Systemoidussa Cochrane-katsauksessa [12] vuonna 2016 geneettisen riskin tieto ei millään tavalla muuttanut terveiden ihmisten riskikäyttäytymistä.

Geenitestattujen haastatteluista on saatu myönteinen kuva testauksen vaikuttavuudesta. Kuitenkaan tällainen subjektiivinen palaute ei kerro luotettavasti elintapojen muuttumisesta pidemmällä ajalla.

Geenimittarista voi olla hyötyä oireisen potilaan jatkotutkimuksista päätettäessä mutta tällöin se voidaan tehdä erikseen pyydettäessä, kuten esimerkiksi kolesterolimittaukset, eikä tarvita koko väestön geenirekisteriä.

Koska sepelvaltimotaudin esiintyminen on huomattavasti vähentynyt, alle 15 prosentilla potilaista lopulta todetaan toimenpiteitä vaativa tauti. Tämän vuoksi kliinisessä työssä kaikki mahdollinen tieto on hyödyllinen sairauden ennakkotodennäköisyyden arvioimisessa. Riskitekijöiden lisäksi geenitiedosta voi olla tässä tilanteessa hyötyä, mutta tutkimusnäyttö tämän osalta on riittämätöntä. Silloinkin geenianalyysi kannattaa tehdä vain silloin, kun siitä on odotettavissa hyötyä.

Toistaiseksi näyttää siltä, että yksinkertainen valtimokalkkien kuvantaminen osoittautuu ylivoimaiseksi verrattuna mihinkään muuhun riskitekijään, biomerkkiaineeseen tai geenimittariin, sillä kertoo suoraan onko suonissa tautia vai ei, eikä kyse ole vain riskitekijästä. Tuloksen perusteella voidaan luotettavammin suunnitella jatkotukimuksia, elintapamuutoksia tai hoitotoimenpiteitä.

Yhteenveto

Monigeeniset riskimittarit ovat kehittyneet huomattavasti ja herättäneet suuria odotuksia sairauksien seulonnassa ja korkean riskin henkilöiden havaitsemisessa. Mittareiden perusteella on uskottu voitavan ohjata toimenpiteet suuren riskin väestöön ja siten vaikuttaa kansanterveyteen.

Tämän uskomuksen perusteella Suomeen on perusteilla genomitietokeskus, johon on tarkoitus tallentaa kaikkien suomalaisten geenitieto ja tämä olisi lääkäreidenkin käytettävissä.

Vaikka julkaisuissa on tulosten erinomaisuutta hypetetty, ei niiden käytössä sairauksien seulonnassa, riskipotilaiden löytämisessä sekä kansanterveyden parantamisessa ole odotettavissa merkittävää hyötyä. Geenimittari näyttäisi olevan parhaimmillaankin vain yksi riskitekijä muiden riskitekijöiden joukossa.

Geenitiedosta ei näytä olevan kansanterveyden parantajaksi, vaikka sillä toki kohdistettuna onkin potentiaalia. Suurin hyöty väestötason geenitiedosta saataneen lääketehtaiden tuotekehityksen kautta.

Tämän kirjoituksen kohteena oli sepelveltimotauti, joka on edelleen suurimpia tappajia. On enemmän kuin todennäköistä, tässä tehdyt johtopäätökset pätevät myös useimmissa muissa sairauksissa, joissa perintötekijät ovat vain yksi tekijä muiden joukossa.

Kiitän professori Juha Kereä artikkeliin liittyvistä kommenteista.

Lisäys 20.2.2020: 18.2.2020 julkaistu artikkeli analysoi kaksi aivan tuoretta julkaisua ja päätyi aivan samaan johtopäätökseen.

Viitteet

[1]       M. Inouye et al., “Genomic Risk Prediction of Coronary Artery Disease in 480,000 Adults: Implications for Primary Prevention,” J. Am. Coll. Cardiol., vol. 72, no. 16, pp. 1883–1893, Oct. 2018.

[2]       A. V. Khera et al., “Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations,” Nature Genetics, vol. 50, no. 9. Nature Publishing Group, pp. 1219–1224, 01-Sep-2018.

[3]       S. S. Virani et al., “Heart Disease and Stroke Statistics—2020 Update,” Circulation, Jan. 2020.

[4]       A. Enbergs, “Prevalence of coronary artery disease in a general population without suspicion of coronary artery disease: angiographic analysis of subjects aged 40 to 70 years referred for catheter ablation therapy,” Eur. Heart J., vol. 21, no. 1, pp. 45–52, Jan. 2000.

[5]       L. E. Juarez-Orozco et al., “Impact of a decreasing pre-test probability on the performance of diagnostic tests for coronary artery disease,” Eur. Hear. J. – Cardiovasc. Imaging, vol. 20, no. 11, pp. 1198–1207, Apr. 2019.

[6]       C. K. Chow et al., “Parental history and myocardial infarction risk across the world: The INTERHEART study,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 57, no. 5. Elsevier USA, pp. 619–627, 01-Feb-2011.

[7]       J. Yeboah et al., “Comparison of novel risk markers for improvement in cardiovascular risk assessment in intermediate-risk individuals,” JAMA – J. Am. Med. Assoc., vol. 308, no. 8, pp. 788–795, Aug. 2012.

[8]       M. K. Christiansen et al., “Genetic Risk of Coronary Artery Disease, Features of Atherosclerosis, and Coronary Plaque Burden.,” J. Am. Heart Assoc., vol. 9, no. 3, p. e014795, Feb. 2020.

[9]       B. Silarova et al., “Effect of communicating phenotypic and genetic risk of coronary heart disease alongside web-based lifestyle advice: The INFORM Randomised Controlled Trial,” Heart, vol. 105, no. 13, pp. 982–989, Jul. 2019.

[10]     J. G. Godino, E. M. F. van Sluijs, T. M. Marteau, S. Sutton, S. J. Sharp, and S. J. Griffin, “Lifestyle Advice Combined with Personalized Estimates of Genetic or Phenotypic Risk of Type 2 Diabetes, and Objectively Measured Physical Activity: A Randomized Controlled Trial,” PLOS Med., vol. 13, no. 11, p. e1002185, Nov. 2016.

[11]     D. S. Weinberg et al., “Genetic and environmental risk assessment and colorectal cancer screening in an average-risk population: A randomized trial,” Ann. Intern. Med., vol. 161, no. 8, pp. 537–545, Oct. 2014.

[12]     G. J. Hollands et al., “The impact of communicating genetic risks of disease on riskreducing health behaviour: Systematic review with meta-analysis,” BMJ, vol. 352, Mar. 2016.