Juhani Knuuti ja Juha Kere*

Helsingin sanomissa julkaistiin 10.4. 2020 uutinen, jossa väitettiin, että ”Kansantautien riskiryhmät löytyvät perimästä – monia tauteja voisi ehkäistä genomitiedon avulla.” Vastaavan sisältöinen uutinen julkaistiin myös Mediuutisissa 17.4.

Uutiset perustuivat Nature Medicine -tiedelehdessä julkaistuun tutkimukseen, jossa oli analysoitu suomalaisten genomitietoa kartoittavaa FinnGen-tutkimusta [1].

Tutkimustuloksia uutisoitiin kansantautien ehkäisyyn liittyvin väittein:

Genomitiedon avulla voitaisiin ehkäistä monia kansatauteja, kertoo tuore suomalaistutkimus.

Genomitiedon perusteella pystyimme tunnistamaan väestöryhmän, jonka elinikäinen riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin on yli 60 prosenttia.

Suurin osa näihin ryhmiin kuuluvista sairastuu siis jossain vaiheessa elämäänsä.

Käyttämällä genomitietoa voisimme siis kohdistaa toimenpiteitä siihen ihmisryhmään, joka saa niistä suurimman hyödyn.

Nämä väitteet eivät kuitenkaan kestä kriittistä tarkastelua. Tämän hetken tutkimustulokset, mukaan luettuna tuore suomalaisen geeniperimän FinnGen-tutkimus, eivät todellisuudessa tue näitä väitteitä.

Emme kiistä, etteikö geenitiedolla saataisi tietoa taudin riskistä. Emme myöskään kiistä geenitiedosta saatavia hyötyjä monogeenisesti periytyvien tautien toteamisessa ja tai geenitiedon käyttämisessä esimerkiksi lääkehoidon ohjaamiseen.

Nykyisen tutkimusnäytön perusteella geenitietoa ei kuitenkaan ei voida käyttää yksilökohtaisen kansantautien seulonnan ja ehkäisyn työkaluina.

Monigeeniset sairaudet ja geenimittarit aikaisemmissa tutkimuksissa

Yleisten sairauksien kuten sepelvaltimotaudin, tyypin 2 diabeteksen ja syövän periytyminen ei perustu yksittäisiin geeneihin vaan vaikuttamassa on suuri määrä väestössä tavallisia, vaihtelevia perimän kohtia, joilla kullakin yksittäin on vain häviävän pieni vaikutus sairausriskiin.

Tämän vuoksi on kehitetty monigeenisiä riskimittareita, joissa hyödynnetään jopa miljoonien geenimuunnosten tietoa. Viimeisen parin vuoden aikana on julkaistu useita monigeenisiä riskimittareita [2][3][4].

Khera ym. [3] tutkimuksessa raportoitiin, että yli 180 000 henkilön väestöotoksessa kehitetyllä monigeenisellä geeniriskimittarilla voidaan havaita sepelvaltimotaudin suhteen korkeamman riskin henkilöt paremmin kuin aikaisemmin. He käyttivät mittarissaan peräti 6 630 150 geenimuunnosta.

Inouye ym. [2] tutkimuksessa saatiin vastaavat tulokset mittarilla, jossa käytettiin 1,7 miljoonaa geenimuuttuja yli 480 000 henkilön tietoja.

Valtimotaudin osalta tutkimusten tuloksia on käsitelty aikaisemmin tässä blogissa. Tulosten perusteella todettiin, että geenimittarien voima ei riitä sydänsairauksien seulontaan eikä ehkäisytoimenpiteiden ohjaamiseen.

Sakaue ym. [4] tutkimuksessa analysoitiin kolmen biopankin noin 675 000 ihmisen tietoja ja niiden avulla selvitettiin, voidaanko erilaisilla tavanomaisilla laboratoriomittauksilla tai niitä vastaavilla geenimittareilla ennustaa ihmisen elinikää. Tulokset osoittivat, että todellisten laboratorioarvojen ja niitä vastaavien geenimittaritulosten välillä ei ole mitään yhtäpitävyyttä.

Kuva 2c artikkelista Sakaue ym. selventää ilmiötä [4]. Vaaka-akselilla on eliniän ennustetta kuvaava geenimittarin (PRS) beta-arvo, pystyakselilla vastaava todellisen laboratoriomittaustuloksen vaikutus elinikään. Esimerkiksi seerumin albumiinin (alhaalla keskellä) pitoisuus verestä mitattuna vaikuttaa voimakkaasti eliniän ennusteeseen, mutta ei juuri ollenkaan geenimittarin avulla ennustettuna.

Tämä ilmiö näkyy vielä selvemmin saman artikkelin kuvassa 3. Vasemmassa paneelissa on pystyakselilla eliniän ennuste (survival rate) aikaan suhteutettuna. Matala seerumin albumiinipitoisuus (sininen käyrä) ennustaa voimakkaasti lyhentynyttä elinikää. Tämä on helppo ymmärtää, koska albumiinia tuotetaan maksassa, ja matala albumiini voi seurata esimerkiksi maksan toiminnanvajauksesta, jonka syynä voi olla lukuisia tekijöitä, mm. alkoholinkäyttö.

Oikeanpuoleisessa paneelissa on käytetty seerumin albumiinipitoisuutta ennustavaa geenimittarilukua eliniän ennustamiseen. Seerumin albumiinin geenimittari ei ennusta lainkaan eliniän pituutta (p=0,40). Albumiiniesimerkki kuvastaa ympäristön ja elämänaikaisten tapahtumien suurta vaikutusta verrattuna pelkkien geenien ennustusvoimaan.

Monigeeniset sairaudet ja geenimittarit FinnGen-materiaalissa

Nyt julkaistussa tuoreessa osin suomalaisin voimin tehdyssä analyysissä saatiin mielenkiintoisia tuloksia [1]. 

FinGen-tutkimuksessa 135 500 suomalaiselle ihmiselle luotiin viisi erillistä monigeenistä mittaria sepelvaltimotaudin, tyypin 2 diabeteksen, eteisvärinärytmin, rintasyövän ja eturauhassyövän riskin arviointiin.

Tutkijat havaitsivat, että mittarin suuri arvo kykeni havaitsemaan ryhmän ihmisiä, joilla oli suurempi riski sairastua kyseiseen sairauteen. Vastaavasti mittarin matalan arvon ryhmällä riski oli pienempi. Tämä havainto on esitetty alla olevassa kuvassa (CHD=sepelvaltimotauti; T2D= Tyypin 2 diabetes; AF=eteisvärinärytmi, PRS=geenimittari).

Kuvassa mittarin ylin 2,5 prosenttia sairastui kyseiseen sairauteen merkittävästi useammin kuin matalilla mittarin arvoilla. Valtaosa henkilöistä kuitenkin sai keskimääräisen arvon. Käyrästössä ei otettu huomioon rutiinikäytössä olevia kliinisiä riskimittareita vaan pelkästään geenimittarin tulos.

Mielenkiintoista on, että keskimääräisen käyrän (20-80 prosentin PRS) huippu osuu tasolle, johon on myös päädytty kaksostutkimuksissa kyseisen sairauden perinnöllisen komponentin osalta. Esimerkiksi sepelvaltimotaudin konkordanssiluku identtisillä kaksospareilla on 35 prosenttia (mieskaksosilla 40 prosenttia, naiskaksosilla 31 prosenttia). Tämä kertoo siitä, että käytetty geenimittari on jo nyt niin tarkka, että sitä ei todennäköisesti kyetä tästä parantamaan geenimerkkejä lisäämällä.

Geenimittaria ei tietenkään käytetä yksin riskin arvioinnissa vaan sitä käytettäisiin muiden tunnettujen riskitekijöiden ohessa ja lisänä. Tämän vuoksi on keskeistä arvioida, kuinka paljon geenimittari tarkentaa sairastumisen arviota verrattuna tavanomaisiin riskitekijöihin.

Tutkimuksen Taulukossa 1 on esitetty kuinka hyvin geenimittarin lisääminen parantaa tarkkuutta perinteisiin riskitekijöihin lisättynä. Olennaista on tarkastella kohtia ”Clinical” ja ”Clinical + PRS” -lukuja (PRS=geenimittari). Ne luvut, joissa geenimittari paransi kliinistä riskiarviota tilastollisesti merkitsevästi on maalattu keltaiseksi. Muiden lukujen osalta ei tilastollista eroa havaittu.

Taulukosta käy esiin, että sepelvaltimotaudin ja eteisvärinän osalta geenimittari ei parantanut ennustetta lisättynä tunnettuihin riskitekijöihin. Sen sijaan tyypin 2 diabeteksen, rintasyövän ja eturauhassyövän osalta geenimittarin tuloksen lisääminen antoi tilastollisesti merkitsevästi suuremman tarkkuuden. Tarkkuuden lisäys oli kuitenkin parhaimmillaankin vain muutaman prosentin luokkaa.

Geenimittareiden tarkastelu seulonnan näkökulmasta

Nyt julkaistujen tutkimusten perusteella on siis vakuuttavasti osoitettu, että monigeenisillä riskimittareilla on tilastollisesti erittäin merkitsevästi osuutta sairausriskin taustalla, joskaan kaikkein sairauksien osalta tulokset eivät ole olleet voimakkuudeltaan yhteneväiset. Tutkimukset ovat tehty laadukkaasti eikä niissä sinänsä ole kritisoitavaa.

Kirjoituksen alussa esitettyjen väitteiden osalta on olennaista tarkastella, voidaanko esimerkiksi FinnGen-geenimittaria käyttää sairauksien yksilöllisessä seulonnassa väestötasolla.

Jotta väestöseulonta olisi järkevää, pitäisi seuraavien vaatimusten toteutua:

• Sairauden esiintyvyys tulisi olla riittävän suuri
• Sairauden varhainen diagnoosi on tarpeellista
• Seulontamenetelmä tulisi luotettavasti erottaa matalan ja korkean sairausriskin henkilöt
• Seulonnan seurauksena havaittu korkea riski tulisi johtaa hoitoihin, jotka parantavat ennustetta
• Seulonnan tulisi olla kustannustehokasta

Tarkastelemme nyt näiden viiden kohdan toteutumista kansansairauksien seulonnassa FinnGen-tutkimuksen tulosten avulla.

Sairauden esiintyvyys tulisi olla riittävän suuri

Kyseiset tutkitut sairaudet ovat kaikki sellaisia, joiden esiintyvyys on väestössä suuri. Siten ne ovat sinänsä soveltuvia seulonnan kohteeksi.

Sairauden varhainen diagnoosi on tarpeellista

Valtimotautien ja eteisvärinän osalta varhainen diagnostiikka voidan katsoa olevan hyödyllistä, sillä taudin etenemiseen tai haittoihin voidaan ajoissa puuttua.

Tyypin 2 diabeteksen toteaminen varhaisvaiheessa voidan katsoa olevan myös edullista, samoin rintasyövän. Eturauhassyövän osalta varhaisella toteamisella saavutettava hyöty on kyseenalainen, sillä keinot havaita ne potilaat, joiden tauti etenee etäpesäkkeiseksi, ovat huonoja.

Seulontamenetelmä tulisi luotettavasti erottaa matalan ja korkean sairausriskin henkilöt

Olennainen seikka on, tuottaako geenimittari sellaista tietoa, jota ei muutoin ole saatavissa normaalilla kliinisellä arviolla.

Edellä tuli esiin, että joidenkin sairauksien osalta geenimittari antoi tilastollisesti merkitsevästi lisätietoa sairauden riskistä. Mutta ei kaikkien.

Sepelvaltimotaudin osalta Finngen-tutkimuksen geenimittari ei antanut merkitsevästi lisätietoa riskistä. Tämä tulos oli saatu siitä huolimatta, että kliinisessä riskiarviossa ei ollut mukana tavanomaista sukuriskistä kertovaa arviota.

Myöskään eteisvärinän osalta geenimittarin tuottama arvio ei parantanut sairauden ennustettavuutta.

Tyypin 2 diabekesen osalta geenimittari paransi sairauden ennustettavuutta tilastollisesti merkitsevästi. Tämän parantumisen suuruus oli kuitenkin vain 1 prosentin suuruusluokkaa. C-indeksi parani tasosta 83,5 prosenttia tasolle 84,5 prosenttia. Tällaisen paranemisen merkittävyys on kyseenalainen.

Eturauhassyövän osalta nähtiin myös C-indeksin nousu 84 prosentista 86,6 prosenttiin, mikä oli tilastollisesti merkitsevä. Muutos oli kuitenkin vähäinen, vain 2,6 prosenttiyksikköä.

Rintasyövän osalta saatiin paras tulos. Muutos oli 71,1 prosentista 75 prosenttiin eli 3,9 prosenttiyksikköä.

Siten parhaassakin tapauksessa geenimittarin hyöty on vain joitakin prosentteja tavanomaiseen riskin arviointiin lisättynä. Tällainen mittari ei kykene ohjaamaan seulontaa. Tämän konkretisoimiseksi otamme tähän esimerkin rintasyövästä, jossa geenimittari antoi tilastollisesti eniten lisätarkkuutta.

• Kun FinnGen-väestöstä valitaan 2,5 prosenttia (1906 henkilöä) suurimman geenimittarin arvon omaavia henkilöitä, heidän joukossaan on 320 henkilöä, jotka sairastuivat rintasyöpään. Rintasyöpään sairastuvasta 4960 potilaasta geenimittari kykeni löytämään vain 6,5 prosenttia.
• Loput 4640 rintasyöpäpotilasta eli 93,5 prosenttia kuului matalan geeniriskin ryhmään, joten ohjattaessa toimenpiteitä geenimittarin perusteella valtaosa sairastuvista jäisi ilman lisääntynyttä seurantaa tai varhaisia toimenpiteitä.
• Toisaalta suuren geeniriskin ryhmään luokitelluista henkilöistä vain 20 prosenttia sairastui rintasyöpään. Mikäli ohjaisimme toimenpiteitä geenimittarin perusteella, puuttuisimme tarpeettomasti 80 prosentin elämään ja samalla luokittelemme 93,5 prosenttia syöpäpotilaista virheellisesti matalan riskin ryhmään.

Johtuiko tämä huono tulos vain siitä, että geenimittarin valittu raja oli liian tiukka? Teimme toisen laskelman tähän kysymykseen vastaamiseksi.

• Geenimittarin ylimmän 20 prosentin arvon sai 15 245 henkilöä. Tässä ryhmässä on 36 prosenttia (1803 henkilöä) kaikista rintasyöpään sairastuneista. Loput 64 prosenttia jäävät matalan riskin ryhmään.
• Korkeimman geenimittarin 15245 henkilön ryhmässä vain 12 prosentille syntyi rintasyöpä. Mikäli ehkäisytoimenpiteet olisi kohdistetty geenimittarin perusteella, 88 prosenttia korkean riskin henkilöistä olisi joutunut tehostettuun seurantaan ”turhaan” ja reilusti yli puolet sairastuvista olisi jäänyt ilman toimenpiteitä.

Tätä ilmiötä voi havainnollistaa alla olevalla kuvalla. Vaikka sairaiden geenimittarin arvo on keskimäärin selvästi erilainen, jakaumat menevät huomattavasti päällekkäin eikä geenimittarin perusteella voida luotettavasti havaita sairastuvia. Tilanne on vastaava muiden sairauksien osalta.

Mielenkiintoinen havainto oli myös, että pelkästään perinnöllisestä riskistä kysyminen antoi FinnGen-tutkimuksen perusteella valtimotaudin ja diabeteksen riskistä paremman arvion kuin geenimittari. Alla olevassa kuvassa on esitetty vetosuhteet valtimotaudin ja diabeteksen osalta (julkaisun taulukko S4; PRS=geenimittari). Miksi tehdä geenitesti, kun kysymällä perheen aiemmista sairauksista saa saman tuloksen.

Seulonnan seurauksena havaittu korkea riski tulisi johtaa hoitoihin, jotka parantavat ennustetta

Turhien toimenpiteiden haitta riippuu luonnollisesti toimenpiteiden laadusta. Terveiden elintapojen neuvonnasta ei ole haittaa mutta esimerkiksi eturauhassyövässä riskiarvio voisi johtaa merkittäviin haittoihin, kuten tarpeettomiin leikkauksiin ja niiden komplikaationa osalla potilaista impotenssiin. Samalla valtaosa sairastuvista jäisi toimenpiteiden ulkopuolelle.

Valtimotaudin riskiä on mahdollista vähentää ruokavaliolla, liikunnalla ja hoidoilla. Eteisvärinan aiheuttamat aivoinfarktit voidaan estää asianmukaisella hoidolla. Harmi, että näiden osalta ei geenimittarista ollut hyötyä.

Tyypin 2 diabeteksen osalta tiedämme, että vaikuttaminen elintapoihin on tehokas ehkäisy diabeteksen puhkeamiseen. Geenimittarin antama 1 prosentin lisätarkkuus sairauden puhkeamisen ennusteeseen on kuitenkin niin vähäinen, että se ei tuo merkittävää lisätietoa toimenpiteisiin ryhtymiselle.

Rintasyövän osalta meillä on jo käytössä mammografiaseulonta. Geenimittarin perusteella ei voida jättää seulontaa tekemättä. Siten geenimittarin tiedon merkitys jää epäselväksi.

Eturahassyövän osalta kaivataan parempia seulontamenetelmiä. Verestä mitattu PSA-arvo on herkkä mittari mutta kohonneesta PSA-arvosta seuraavat toimenpiteet aiheuttavat runsaasti tarpeettomia tutkimuksia ja toimenpiteitä, sillä se ei kykene erottamaan vaarattomia muutoksia niistä, joissa tauti etenee etäpesäkkeiseksi ja kuolemaan johtavaksi.

Eturauhasyövän geeniriskin mittaamista on ehdotettu, sillä 10 prosenttia eturauhassyövistä on alle 55-vuotiailla miehillä [5]. Näissä tapauksissa geeneillä on merkittävä osuus. Onkin ehdotettu, että miehet, joilla on lähisuvussa vähintään kaksi syöpätapausta, hyötyisivät PSA-seurannasta ja geenimittauksista.

Tällainen kohdistettu geenimittaus on kuitenkin eri asia kuin väestön seulonta. FinnGen-tutkimuksessa havaittu geenimittarin 2,6 prosenttiyksikön prosentin paraneminen kliinisiin arvioihin vaikuttaa kovin vähäiseltä oikeuttaakseen geenimittarin käytön väestön seulonnassa.

Tanskalaisessa satunnaistetussa tutkimuksessa selvitettiin geenimittarin vaikutusta PSA-määrityksiin. Geeniriski ei vaikuttanut yleislääkäreiden PSA-testin käyttöön. Ainoa havainto oli, että miehet, joilla oli tehty geenitesti ja havaittu korkea riski, hakeutuivat PSA-testiin useammin kahden vuoden seurannassa. Toistetun PSA-testin hyödystä toimenpiteisiin tai kuolleisuuteen ei kuitenkaan tiedetä, koska pikemminkin PSA-mittausten on osoitettu johtavan tarpeettomiin toimenpiteisiin.

Seulonnan tulisi olla kustannustehokasta

Seulonnan kustannustehokkuuteen vaikuttaa sekä seulonnasta saatava hyöty että sen aiheuttamat kustannukset.

Edellä on tullut esiin, että geenimittareista saatava hyöty on olematon tai korkeintaan vähäinen, jolloin kustannusten ei myöskään tulisi olla kovin suuria. Geenimittarin käyttö väestön seulonnassa edellyttäisi väestön tasoista geenipankkia, geenidatan analysointia ja tiedon jakamista terveydenhuollon ja potilaiden tarpeisiin.

Tällaisen järjestelmän pystyttäminen Suomeen edellyttäisi noin 300 kertaa koko nykyisen Kanta-järjestelmän verran arkistotilaa, tiedon organisointia ja ylläpitoa.

Järjestelmän kustannuksia tulee verrata nykyiseen kliiniseen riskiarvioon. Kliininen arvio perustuu perustietoihin, kuten esimerkiksi ikä, paino, pituus, sukupuoli, kolesteroli, verenpaine, tupakointi, painoindeksi, tautihistoria ja alkoholin käyttö. Näiden kustannukset ovat olemattomat geeniarkistoon verrattuna.

Yhteenveto seulonnan vaatimusten toteutumisesta

Alla olevassa taulukossa on yhteenveto kriteerien täyttymisestä sairauksien seulonnan osalta geenimittaria käytettäessä.

Geenimittarit ja kansanterveys

Vaikka geenitestit tietyissä sairauksissa ja lääkehoitojen ohjaamisessa ovat ilman muuta osa nykyaikaista lääketiedettä, väestön seulonnassa niistä voidaan odottaa hyvin vähän hyötyä. Parhaimmillankin geenimittarit ovat kuin mikä tahansa muu yksittäinen riskitekijä.

Tämän vuoksi on hyvä myös tiedostaa, että suuriin kansallisiin geenirekistereihin asetetut odotukset seulonnassa ja kansanterveyden parantamisessa eivät todennäköisimmin toteudu ollenkaan.

Koska terveydenhuollossa on resurssipula, merkittäviä geenirekisteri-investointeja tulisi arvioida kriittisesti ja pohtia mahdollisesti muita tehokkaampia tapoja seuloa sairauksia ja parantaa kansanterveyttä.

Seulonnan hyöty syntyy vain jos seulonta johtaa väestön riskitekijöiden vähentymiseen. Suureksi pettymykseksi esimerkiksi sepelvaltimotaudin [6] ja diabeteksen [7] osalta geenitesteillä ei ollut vaikutusta käyttäytymiseen.

Satunnaistetussa tutkimuksessa paksu- ja peräsuolisyövän geeniriski [8] ei lisännyt osallistumista suolistosyövän seulontaan. Systemoidussa Cochrane-katsauksessa [9] vuonna 2016 geneettisen riskin tieto ei millään tavalla muuttanut terveiden ihmisten riskikäyttäytymistä. Samaa käsitystä tukee Suomessa Generisk-hankkeen osanottajille toteutettu tutkimus [10].

Yhteenveto

Geenitiedosta ei näytä olevan kansanterveyden parantajaksi, vaikka siitä toki kohdistettuna voi olla hyötyä. Geenimittareilla saadut tutkimustulokset eivät tue mediassa esitettyjä väitteitä sairauksien seulonnassa. Kliininen riskiarvio ja sukuriskin kysyminen vaikuttaa olevan kilpailukyinen ja ilmainen riskin mittari geenitestiin verrattuna.

——————-

*Juhani Knuuti on professori ja PET-keskuksen johtaja Turun yliopistossa ja ylilääkäri Tyksissä.
*Juha Kere on professori ja geenitutkija Tukholman Karoliinisessa Instituutissa

Viitteet

[1]         N. Mars et al., “Polygenic and clinical risk scores and their impact on age at onset and prediction of cardiometabolic diseases and common cancers,” Nat. Med., pp. 1–9, Apr. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32273609/

[2]         M. Inouye et al., “Genomic Risk Prediction of Coronary Artery Disease in 480,000 Adults: Implications for Primary Prevention,” J. Am. Coll. Cardiol., vol. 72, no. 16, pp. 1883–1893, Oct. 2018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30309464/

[3]         A. V. Khera et al., “Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations,” Nature Genetics, vol. 50, no. 9. Nature Publishing Group, pp. 1219–1224, 01-Sep-2018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30104762/

[4]         S. Sakaue et al., “Trans-biobank analysis with 676,000 individuals elucidates the association of polygenic risk scores of complex traits with human lifespan,” Nat. Med., Mar. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32251405/

[5]         A. Bleyer, F. Spreafico, and R. Barr, “Prostate cancer in young men: An emerging young adult and older adolescent challenge.,” Cancer, vol. 126, no. 1, pp. 46–57, Jan. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31553489/

[6]         B. Silarova et al., “Effect of communicating phenotypic and genetic risk of coronary heart disease alongside web-based lifestyle advice: The INFORM Randomised Controlled Trial,” Heart, vol. 105, no. 13, pp. 982–989, Jul. 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30928969/

[7]         J. G. Godino, E. M. F. van Sluijs, T. M. Marteau, S. Sutton, S. J. Sharp, and S. J. Griffin, “Lifestyle Advice Combined with Personalized Estimates of Genetic or Phenotypic Risk of Type 2 Diabetes, and Objectively Measured Physical Activity: A Randomized Controlled Trial,” PLOS Med., vol. 13, no. 11, p. e1002185, Nov. 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27898672/

[8]         D. S. Weinberg et al., “Genetic and environmental risk assessment and colorectal cancer screening in an average-risk population: A randomized trial,” Ann. Intern. Med., vol. 161, no. 8, pp. 537–545, Oct. 2014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25329201/

[9]         G. J. Hollands et al., “The impact of communicating genetic risks of disease on riskreducing health behaviour: Systematic review with meta-analysis,” BMJ, vol. 352, Mar. 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26979548/

[10]      K. Snell and I. Helén, “‘Well, I knew this already’ – explaining personal genetic risk information through narrative meaning-making,” Sociol. Heal. Illn., vol. 42, no. 3, pp. 496–509, Mar. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31657032/