Juhani Knuuti ja Juha Kere*
Helsingin sanomissa julkaistiin 10.4. 2020 uutinen, jossa väitettiin, että ”Kansantautien riskiryhmät löytyvät perimästä – monia tauteja voisi ehkäistä genomitiedon avulla.” Vastaavan sisältöinen uutinen julkaistiin myös Mediuutisissa 17.4.
Uutiset perustuivat Nature Medicine -tiedelehdessä julkaistuun tutkimukseen, jossa oli analysoitu suomalaisten genomitietoa kartoittavaa FinnGen-tutkimusta [1].
Tutkimustuloksia uutisoitiin kansantautien ehkäisyyn liittyvin väittein:
Genomitiedon avulla voitaisiin ehkäistä monia kansatauteja, kertoo tuore suomalaistutkimus.
Genomitiedon perusteella pystyimme tunnistamaan väestöryhmän, jonka elinikäinen riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin on yli 60 prosenttia.
Suurin osa näihin ryhmiin kuuluvista sairastuu siis jossain vaiheessa elämäänsä.
Käyttämällä genomitietoa voisimme siis kohdistaa toimenpiteitä siihen ihmisryhmään, joka saa niistä suurimman hyödyn.
Nämä väitteet eivät kuitenkaan kestä kriittistä tarkastelua. Tämän hetken tutkimustulokset, mukaan luettuna tuore suomalaisen geeniperimän FinnGen-tutkimus, eivät todellisuudessa tue näitä väitteitä.
Emme kiistä, etteikö geenitiedolla saataisi tietoa taudin riskistä. Emme myöskään kiistä geenitiedosta saatavia hyötyjä monogeenisesti periytyvien tautien toteamisessa ja tai geenitiedon käyttämisessä esimerkiksi lääkehoidon ohjaamiseen.
Nykyisen tutkimusnäytön perusteella geenitietoa ei kuitenkaan ei voida käyttää yksilökohtaisen kansantautien seulonnan ja ehkäisyn työkaluina.
Monigeeniset sairaudet ja geenimittarit aikaisemmissa tutkimuksissa
Yleisten sairauksien kuten sepelvaltimotaudin, tyypin 2 diabeteksen ja syövän periytyminen ei perustu yksittäisiin geeneihin vaan vaikuttamassa on suuri määrä väestössä tavallisia, vaihtelevia perimän kohtia, joilla kullakin yksittäin on vain häviävän pieni vaikutus sairausriskiin.
Tämän vuoksi on kehitetty monigeenisiä riskimittareita, joissa hyödynnetään jopa miljoonien geenimuunnosten tietoa. Viimeisen parin vuoden aikana on julkaistu useita monigeenisiä riskimittareita [2][3][4].
Khera ym. [3] tutkimuksessa raportoitiin, että yli 180 000 henkilön väestöotoksessa kehitetyllä monigeenisellä geeniriskimittarilla voidaan havaita sepelvaltimotaudin suhteen korkeamman riskin henkilöt paremmin kuin aikaisemmin. He käyttivät mittarissaan peräti 6 630 150 geenimuunnosta.
Inouye ym. [2] tutkimuksessa saatiin vastaavat tulokset mittarilla, jossa käytettiin 1,7 miljoonaa geenimuuttuja yli 480 000 henkilön tietoja.
Valtimotaudin osalta tutkimusten tuloksia on käsitelty aikaisemmin tässä blogissa. Tulosten perusteella todettiin, että geenimittarien voima ei riitä sydänsairauksien seulontaan eikä ehkäisytoimenpiteiden ohjaamiseen.
Sakaue ym. [4] tutkimuksessa analysoitiin kolmen biopankin noin 675 000 ihmisen tietoja ja niiden avulla selvitettiin, voidaanko erilaisilla tavanomaisilla laboratoriomittauksilla tai niitä vastaavilla geenimittareilla ennustaa ihmisen elinikää. Tulokset osoittivat, että todellisten laboratorioarvojen ja niitä vastaavien geenimittaritulosten välillä ei ole mitään yhtäpitävyyttä.
Kuva 2c artikkelista Sakaue ym. selventää ilmiötä [4]. Vaaka-akselilla on eliniän ennustetta kuvaava geenimittarin (PRS) beta-arvo, pystyakselilla vastaava todellisen laboratoriomittaustuloksen vaikutus elinikään. Esimerkiksi seerumin albumiinin (alhaalla keskellä) pitoisuus verestä mitattuna vaikuttaa voimakkaasti eliniän ennusteeseen, mutta ei juuri ollenkaan geenimittarin avulla ennustettuna.
Tämä ilmiö näkyy vielä selvemmin saman artikkelin kuvassa 3. Vasemmassa paneelissa on pystyakselilla eliniän ennuste (survival rate) aikaan suhteutettuna. Matala seerumin albumiinipitoisuus (sininen käyrä) ennustaa voimakkaasti lyhentynyttä elinikää. Tämä on helppo ymmärtää, koska albumiinia tuotetaan maksassa, ja matala albumiini voi seurata esimerkiksi maksan toiminnanvajauksesta, jonka syynä voi olla lukuisia tekijöitä, mm. alkoholinkäyttö.
Oikeanpuoleisessa paneelissa on käytetty seerumin albumiinipitoisuutta ennustavaa geenimittarilukua eliniän ennustamiseen. Seerumin albumiinin geenimittari ei ennusta lainkaan eliniän pituutta (p=0,40). Albumiiniesimerkki kuvastaa ympäristön ja elämänaikaisten tapahtumien suurta vaikutusta verrattuna pelkkien geenien ennustusvoimaan.
Monigeeniset sairaudet ja geenimittarit FinnGen-materiaalissa
Nyt julkaistussa tuoreessa osin suomalaisin voimin tehdyssä analyysissä saatiin mielenkiintoisia tuloksia [1].
FinGen-tutkimuksessa 135 500 suomalaiselle ihmiselle luotiin viisi erillistä monigeenistä mittaria sepelvaltimotaudin, tyypin 2 diabeteksen, eteisvärinärytmin, rintasyövän ja eturauhassyövän riskin arviointiin.
Tutkijat havaitsivat, että mittarin suuri arvo kykeni havaitsemaan ryhmän ihmisiä, joilla oli suurempi riski sairastua kyseiseen sairauteen. Vastaavasti mittarin matalan arvon ryhmällä riski oli pienempi. Tämä havainto on esitetty alla olevassa kuvassa (CHD=sepelvaltimotauti; T2D= Tyypin 2 diabetes; AF=eteisvärinärytmi, PRS=geenimittari).
Kuvassa mittarin ylin 2,5 prosenttia sairastui kyseiseen sairauteen merkittävästi useammin kuin matalilla mittarin arvoilla. Valtaosa henkilöistä kuitenkin sai keskimääräisen arvon. Käyrästössä ei otettu huomioon rutiinikäytössä olevia kliinisiä riskimittareita vaan pelkästään geenimittarin tulos.
Mielenkiintoista on, että keskimääräisen käyrän (20-80 prosentin PRS) huippu osuu tasolle, johon on myös päädytty kaksostutkimuksissa kyseisen sairauden perinnöllisen komponentin osalta. Esimerkiksi sepelvaltimotaudin konkordanssiluku identtisillä kaksospareilla on 35 prosenttia (mieskaksosilla 40 prosenttia, naiskaksosilla 31 prosenttia). Tämä kertoo siitä, että käytetty geenimittari on jo nyt niin tarkka, että sitä ei todennäköisesti kyetä tästä parantamaan geenimerkkejä lisäämällä.
Geenimittaria ei tietenkään käytetä yksin riskin arvioinnissa vaan sitä käytettäisiin muiden tunnettujen riskitekijöiden ohessa ja lisänä. Tämän vuoksi on keskeistä arvioida, kuinka paljon geenimittari tarkentaa sairastumisen arviota verrattuna tavanomaisiin riskitekijöihin.
Tutkimuksen Taulukossa 1 on esitetty kuinka hyvin geenimittarin lisääminen parantaa tarkkuutta perinteisiin riskitekijöihin lisättynä. Olennaista on tarkastella kohtia ”Clinical” ja ”Clinical + PRS” -lukuja (PRS=geenimittari). Ne luvut, joissa geenimittari paransi kliinistä riskiarviota tilastollisesti merkitsevästi on maalattu keltaiseksi. Muiden lukujen osalta ei tilastollista eroa havaittu.
Taulukosta käy esiin, että sepelvaltimotaudin ja eteisvärinän osalta geenimittari ei parantanut ennustetta lisättynä tunnettuihin riskitekijöihin. Sen sijaan tyypin 2 diabeteksen, rintasyövän ja eturauhassyövän osalta geenimittarin tuloksen lisääminen antoi tilastollisesti merkitsevästi suuremman tarkkuuden. Tarkkuuden lisäys oli kuitenkin parhaimmillaankin vain muutaman prosentin luokkaa.
Geenimittareiden tarkastelu seulonnan näkökulmasta
Nyt julkaistujen tutkimusten perusteella on siis vakuuttavasti osoitettu, että monigeenisillä riskimittareilla on tilastollisesti erittäin merkitsevästi osuutta sairausriskin taustalla, joskaan kaikkein sairauksien osalta tulokset eivät ole olleet voimakkuudeltaan yhteneväiset. Tutkimukset ovat tehty laadukkaasti eikä niissä sinänsä ole kritisoitavaa.
Kirjoituksen alussa esitettyjen väitteiden osalta on olennaista tarkastella, voidaanko esimerkiksi FinnGen-geenimittaria käyttää sairauksien yksilöllisessä seulonnassa väestötasolla.
Jotta väestöseulonta olisi järkevää, pitäisi seuraavien vaatimusten toteutua:
- Sairauden esiintyvyys tulisi olla riittävän suuri
- Sairauden varhainen diagnoosi on tarpeellista
- Seulontamenetelmä tulisi luotettavasti erottaa matalan ja korkean sairausriskin henkilöt
- Seulonnan seurauksena havaittu korkea riski tulisi johtaa hoitoihin, jotka parantavat ennustetta
- Seulonnan tulisi olla kustannustehokasta
Tarkastelemme nyt näiden viiden kohdan toteutumista kansansairauksien seulonnassa FinnGen-tutkimuksen tulosten avulla.
Sairauden esiintyvyys tulisi olla riittävän suuri
Kyseiset tutkitut sairaudet ovat kaikki sellaisia, joiden esiintyvyys on väestössä suuri. Siten ne ovat sinänsä soveltuvia seulonnan kohteeksi.
Sairauden varhainen diagnoosi on tarpeellista
Valtimotautien ja eteisvärinän osalta varhainen diagnostiikka voidan katsoa olevan hyödyllistä, sillä taudin etenemiseen tai haittoihin voidaan ajoissa puuttua.
Tyypin 2 diabeteksen toteaminen varhaisvaiheessa voidan katsoa olevan myös edullista, samoin rintasyövän. Eturauhassyövän osalta varhaisella toteamisella saavutettava hyöty on kyseenalainen, sillä keinot havaita ne potilaat, joiden tauti etenee etäpesäkkeiseksi, ovat huonoja.
Seulontamenetelmä tulisi luotettavasti erottaa matalan ja korkean sairausriskin henkilöt
Olennainen seikka on, tuottaako geenimittari sellaista tietoa, jota ei muutoin ole saatavissa normaalilla kliinisellä arviolla.
Edellä tuli esiin, että joidenkin sairauksien osalta geenimittari antoi tilastollisesti merkitsevästi lisätietoa sairauden riskistä. Mutta ei kaikkien.
Sepelvaltimotaudin osalta Finngen-tutkimuksen geenimittari ei antanut merkitsevästi lisätietoa riskistä. Tämä tulos oli saatu siitä huolimatta, että kliinisessä riskiarviossa ei ollut mukana tavanomaista sukuriskistä kertovaa arviota.
Myöskään eteisvärinän osalta geenimittarin tuottama arvio ei parantanut sairauden ennustettavuutta.
Tyypin 2 diabekesen osalta geenimittari paransi sairauden ennustettavuutta tilastollisesti merkitsevästi. Tämän parantumisen suuruus oli kuitenkin vain 1 prosentin suuruusluokkaa. C-indeksi parani tasosta 83,5 prosenttia tasolle 84,5 prosenttia. Tällaisen paranemisen merkittävyys on kyseenalainen.
Eturauhassyövän osalta nähtiin myös C-indeksin nousu 84 prosentista 86,6 prosenttiin, mikä oli tilastollisesti merkitsevä. Muutos oli kuitenkin vähäinen, vain 2,6 prosenttiyksikköä.
Rintasyövän osalta saatiin paras tulos. Muutos oli 71,1 prosentista 75 prosenttiin eli 3,9 prosenttiyksikköä.
Siten parhaassakin tapauksessa geenimittarin hyöty on vain joitakin prosentteja tavanomaiseen riskin arviointiin lisättynä. Tällainen mittari ei kykene ohjaamaan seulontaa. Tämän konkretisoimiseksi otamme tähän esimerkin rintasyövästä, jossa geenimittari antoi tilastollisesti eniten lisätarkkuutta.
- Kun FinnGen-väestöstä valitaan 2,5 prosenttia (1906 henkilöä) suurimman geenimittarin arvon omaavia henkilöitä, heidän joukossaan on 320 henkilöä, jotka sairastuivat rintasyöpään. Rintasyöpään sairastuvasta 4960 potilaasta geenimittari kykeni löytämään vain 6,5 prosenttia.
- Loput 4640 rintasyöpäpotilasta eli 93,5 prosenttia kuului matalan geeniriskin ryhmään, joten ohjattaessa toimenpiteitä geenimittarin perusteella valtaosa sairastuvista jäisi ilman lisääntynyttä seurantaa tai varhaisia toimenpiteitä.
- Toisaalta suuren geeniriskin ryhmään luokitelluista henkilöistä vain 20 prosenttia sairastui rintasyöpään. Mikäli ohjaisimme toimenpiteitä geenimittarin perusteella, puuttuisimme tarpeettomasti 80 prosentin elämään ja samalla luokittelemme 93,5 prosenttia syöpäpotilaista virheellisesti matalan riskin ryhmään.
Johtuiko tämä huono tulos vain siitä, että geenimittarin valittu raja oli liian tiukka? Teimme toisen laskelman tähän kysymykseen vastaamiseksi.
- Geenimittarin ylimmän 20 prosentin arvon sai 15 245 henkilöä. Tässä ryhmässä on 36 prosenttia (1803 henkilöä) kaikista rintasyöpään sairastuneista. Loput 64 prosenttia jäävät matalan riskin ryhmään.
- Korkeimman geenimittarin 15245 henkilön ryhmässä vain 12 prosentille syntyi rintasyöpä. Mikäli ehkäisytoimenpiteet olisi kohdistetty geenimittarin perusteella, 88 prosenttia korkean riskin henkilöistä olisi joutunut tehostettuun seurantaan ”turhaan” ja reilusti yli puolet sairastuvista olisi jäänyt ilman toimenpiteitä.
Tätä ilmiötä voi havainnollistaa alla olevalla kuvalla. Vaikka sairaiden geenimittarin arvo on keskimäärin selvästi erilainen, jakaumat menevät huomattavasti päällekkäin eikä geenimittarin perusteella voida luotettavasti havaita sairastuvia. Tilanne on vastaava muiden sairauksien osalta.
Mielenkiintoinen havainto oli myös, että pelkästään perinnöllisestä riskistä kysyminen antoi FinnGen-tutkimuksen perusteella valtimotaudin ja diabeteksen riskistä paremman arvion kuin geenimittari. Alla olevassa kuvassa on esitetty vetosuhteet valtimotaudin ja diabeteksen osalta (julkaisun taulukko S4; PRS=geenimittari). Miksi tehdä geenitesti, kun kysymällä perheen aiemmista sairauksista saa saman tuloksen.
Seulonnan seurauksena havaittu korkea riski tulisi johtaa hoitoihin, jotka parantavat ennustetta
Turhien toimenpiteiden haitta riippuu luonnollisesti toimenpiteiden laadusta. Terveiden elintapojen neuvonnasta ei ole haittaa mutta esimerkiksi eturauhassyövässä riskiarvio voisi johtaa merkittäviin haittoihin, kuten tarpeettomiin leikkauksiin ja niiden komplikaationa osalla potilaista impotenssiin. Samalla valtaosa sairastuvista jäisi toimenpiteiden ulkopuolelle.
Valtimotaudin riskiä on mahdollista vähentää ruokavaliolla, liikunnalla ja hoidoilla. Eteisvärinan aiheuttamat aivoinfarktit voidaan estää asianmukaisella hoidolla. Harmi, että näiden osalta ei geenimittarista ollut hyötyä.
Tyypin 2 diabeteksen osalta tiedämme, että vaikuttaminen elintapoihin on tehokas ehkäisy diabeteksen puhkeamiseen. Geenimittarin antama 1 prosentin lisätarkkuus sairauden puhkeamisen ennusteeseen on kuitenkin niin vähäinen, että se ei tuo merkittävää lisätietoa toimenpiteisiin ryhtymiselle.
Rintasyövän osalta meillä on jo käytössä mammografiaseulonta. Geenimittarin perusteella ei voida jättää seulontaa tekemättä. Siten geenimittarin tiedon merkitys jää epäselväksi.
Eturahassyövän osalta kaivataan parempia seulontamenetelmiä. Verestä mitattu PSA-arvo on herkkä mittari mutta kohonneesta PSA-arvosta seuraavat toimenpiteet aiheuttavat runsaasti tarpeettomia tutkimuksia ja toimenpiteitä, sillä se ei kykene erottamaan vaarattomia muutoksia niistä, joissa tauti etenee etäpesäkkeiseksi ja kuolemaan johtavaksi.
Eturauhasyövän geeniriskin mittaamista on ehdotettu, sillä 10 prosenttia eturauhassyövistä on alle 55-vuotiailla miehillä [5]. Näissä tapauksissa geeneillä on merkittävä osuus. Onkin ehdotettu, että miehet, joilla on lähisuvussa vähintään kaksi syöpätapausta, hyötyisivät PSA-seurannasta ja geenimittauksista.
Tällainen kohdistettu geenimittaus on kuitenkin eri asia kuin väestön seulonta. FinnGen-tutkimuksessa havaittu geenimittarin 2,6 prosenttiyksikön prosentin paraneminen kliinisiin arvioihin vaikuttaa kovin vähäiseltä oikeuttaakseen geenimittarin käytön väestön seulonnassa.
Tanskalaisessa satunnaistetussa tutkimuksessa selvitettiin geenimittarin vaikutusta PSA-määrityksiin. Geeniriski ei vaikuttanut yleislääkäreiden PSA-testin käyttöön. Ainoa havainto oli, että miehet, joilla oli tehty geenitesti ja havaittu korkea riski, hakeutuivat PSA-testiin useammin kahden vuoden seurannassa. Toistetun PSA-testin hyödystä toimenpiteisiin tai kuolleisuuteen ei kuitenkaan tiedetä, koska pikemminkin PSA-mittausten on osoitettu johtavan tarpeettomiin toimenpiteisiin.
Seulonnan tulisi olla kustannustehokasta
Seulonnan kustannustehokkuuteen vaikuttaa sekä seulonnasta saatava hyöty että sen aiheuttamat kustannukset.
Edellä on tullut esiin, että geenimittareista saatava hyöty on olematon tai korkeintaan vähäinen, jolloin kustannusten ei myöskään tulisi olla kovin suuria. Geenimittarin käyttö väestön seulonnassa edellyttäisi väestön tasoista geenipankkia, geenidatan analysointia ja tiedon jakamista terveydenhuollon ja potilaiden tarpeisiin.
Tällaisen järjestelmän pystyttäminen Suomeen edellyttäisi noin 300 kertaa koko nykyisen Kanta-järjestelmän verran arkistotilaa, tiedon organisointia ja ylläpitoa.
Järjestelmän kustannuksia tulee verrata nykyiseen kliiniseen riskiarvioon. Kliininen arvio perustuu perustietoihin, kuten esimerkiksi ikä, paino, pituus, sukupuoli, kolesteroli, verenpaine, tupakointi, painoindeksi, tautihistoria ja alkoholin käyttö. Näiden kustannukset ovat olemattomat geeniarkistoon verrattuna.
Yhteenveto seulonnan vaatimusten toteutumisesta
Alla olevassa taulukossa on yhteenveto kriteerien täyttymisestä sairauksien seulonnan osalta geenimittaria käytettäessä.
Geenimittarit ja kansanterveys
Vaikka geenitestit tietyissä sairauksissa ja lääkehoitojen ohjaamisessa ovat ilman muuta osa nykyaikaista lääketiedettä, väestön seulonnassa niistä voidaan odottaa hyvin vähän hyötyä. Parhaimmillankin geenimittarit ovat kuin mikä tahansa muu yksittäinen riskitekijä.
Tämän vuoksi on hyvä myös tiedostaa, että suuriin kansallisiin geenirekistereihin asetetut odotukset seulonnassa ja kansanterveyden parantamisessa eivät todennäköisimmin toteudu ollenkaan.
Koska terveydenhuollossa on resurssipula, merkittäviä geenirekisteri-investointeja tulisi arvioida kriittisesti ja pohtia mahdollisesti muita tehokkaampia tapoja seuloa sairauksia ja parantaa kansanterveyttä.
Seulonnan hyöty syntyy vain jos seulonta johtaa väestön riskitekijöiden vähentymiseen. Suureksi pettymykseksi esimerkiksi sepelvaltimotaudin [6] ja diabeteksen [7] osalta geenitesteillä ei ollut vaikutusta käyttäytymiseen.
Satunnaistetussa tutkimuksessa paksu- ja peräsuolisyövän geeniriski [8] ei lisännyt osallistumista suolistosyövän seulontaan. Systemoidussa Cochrane-katsauksessa [9] vuonna 2016 geneettisen riskin tieto ei millään tavalla muuttanut terveiden ihmisten riskikäyttäytymistä. Samaa käsitystä tukee Suomessa Generisk-hankkeen osanottajille toteutettu tutkimus [10].
Yhteenveto
Geenitiedosta ei näytä olevan kansanterveyden parantajaksi, vaikka siitä toki kohdistettuna voi olla hyötyä. Geenimittareilla saadut tutkimustulokset eivät tue mediassa esitettyjä väitteitä sairauksien seulonnassa. Kliininen riskiarvio ja sukuriskin kysyminen vaikuttaa olevan kilpailukyinen ja ilmainen riskin mittari geenitestiin verrattuna.
——————-
*Juhani Knuuti on professori ja PET-keskuksen johtaja Turun yliopistossa ja ylilääkäri Tyksissä.
*Juha Kere on professori ja geenitutkija Tukholman Karoliinisessa Instituutissa
Viitteet
[1] N. Mars et al., “Polygenic and clinical risk scores and their impact on age at onset and prediction of cardiometabolic diseases and common cancers,” Nat. Med., pp. 1–9, Apr. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32273609/
[2] M. Inouye et al., “Genomic Risk Prediction of Coronary Artery Disease in 480,000 Adults: Implications for Primary Prevention,” J. Am. Coll. Cardiol., vol. 72, no. 16, pp. 1883–1893, Oct. 2018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30309464/
[3] A. V. Khera et al., “Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations,” Nature Genetics, vol. 50, no. 9. Nature Publishing Group, pp. 1219–1224, 01-Sep-2018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30104762/
[4] S. Sakaue et al., “Trans-biobank analysis with 676,000 individuals elucidates the association of polygenic risk scores of complex traits with human lifespan,” Nat. Med., Mar. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32251405/
[5] A. Bleyer, F. Spreafico, and R. Barr, “Prostate cancer in young men: An emerging young adult and older adolescent challenge.,” Cancer, vol. 126, no. 1, pp. 46–57, Jan. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31553489/
[6] B. Silarova et al., “Effect of communicating phenotypic and genetic risk of coronary heart disease alongside web-based lifestyle advice: The INFORM Randomised Controlled Trial,” Heart, vol. 105, no. 13, pp. 982–989, Jul. 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30928969/
[7] J. G. Godino, E. M. F. van Sluijs, T. M. Marteau, S. Sutton, S. J. Sharp, and S. J. Griffin, “Lifestyle Advice Combined with Personalized Estimates of Genetic or Phenotypic Risk of Type 2 Diabetes, and Objectively Measured Physical Activity: A Randomized Controlled Trial,” PLOS Med., vol. 13, no. 11, p. e1002185, Nov. 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27898672/
[8] D. S. Weinberg et al., “Genetic and environmental risk assessment and colorectal cancer screening in an average-risk population: A randomized trial,” Ann. Intern. Med., vol. 161, no. 8, pp. 537–545, Oct. 2014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25329201/
[9] G. J. Hollands et al., “The impact of communicating genetic risks of disease on riskreducing health behaviour: Systematic review with meta-analysis,” BMJ, vol. 352, Mar. 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26979548/
[10] K. Snell and I. Helén, “‘Well, I knew this already’ – explaining personal genetic risk information through narrative meaning-making,” Sociol. Heal. Illn., vol. 42, no. 3, pp. 496–509, Mar. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31657032/
Hyvä kirjoitus taas kerran! Ammattinörttinä ja sikäli siis usein atk-suomi -kääntäjänä toimivana ihailen suuresti.
(Hirveän masentava tulos toki, mutta ainakin se on kerrottu selvästi.)
Hei Juhani. Olihan tuo masentavaa luettavaa. Olisin toivonut, että esim. diabeteksestä ja verisuonitaudeista puhuttaessa olisi tuotu esille, että kysely saattaa ennustaa sairastuvuutta geenitestejä luotettavammin siksi, että elintavoilla, ruokailutottumuksilla ja makumieltymyksillä on taipumus periytyä sairausgeenejä varmemmin. Maallikon silmään tulos näyttää siltä, että elämäntavoilla on suurempi vaikutus näihin sairauksiin, kuin geeneillä.
Kiitos kommentista. Toki voi olla, että elintavat myös ”perityvät” ja tämä lisää riskiä. Joka tapauksessa kyseisen yksilön elintavoilla on keskeinen merkitys, olipa ne ”periytyneet” tai muuten vain syntyneet. Nyt kyselyissä kysytään esim. onko lähisuvussa ollut nuorella iällä merkittävää sepelvaltimotautia. Tällaisen kysymyksen riski liittynee enemmän perintötekijöihin kuin elintapoihin.
”Maallikon silmään tulos näyttää siltä, että elämäntavoilla on suurempi vaikutus näihin sairauksiin, kuin geeneillä.” Tämä on aivan oikea johtopäätös. Me tiedämme tämän jo kaksostutkimuksista.
En oikein pysty seuraamaan kuvaan 2c liittyvän tekstin vs kuvan logiikkaa. Tekstissä sanotaan, että ”Esimerkiksi seerumin albumiinin (alhaalla keskellä) pitoisuus verestä mitattuna vaikuttaa voimakkaasti eliniän ennusteeseen.” Kuitenkin vaaka- eli eliniän ennusteakselilla albumiinin beta -arvo on kuvasta arvioituna n . -0,005, samaa luokkaa kuin esimerkiksi hemoglobiinilla ja kaliumilla. Onko tämä vaikutus tosiaan ”voimakas”? Esimerkiksi natriumin vaikutus on yli kaksinkertainen (n. -0,012).
Esimerkki valittiin sen vuoksi, että albumiinin vaihtelu selittää paljon pitkäikäisyydestä (eli on kuvassa alhaalla) mutta albumiiningeenimittari todella vähän (on kuvassa horisontaalisesti keskellä). Tämä näykyy tupossa seuraavassa kuvassa erityisern selvästi. Itse julkaisussa tästä on myös lisää havainnollisia kuvia.
No hyvä kirjoitus.No itse ajattelen nyt niin, etä geenit ei voi keksiä sairauksi, koska luonnossa on kaava geeni x ympäristö=tulos. Olisi outoa, että geeni keksii sairaudet. Geeni on vastaaja, kantaja, joka saa ensin tiedot erilaisista ympäristöistä.Geenin täytyy vastata kodonikirjaimilla panealla aminohapot järestykseen, että saadaan proteiini. Oohan se coronavituksellakin proteiinit. Geenit ne on coronallekin proteiinit sanelleet. Hyvä kirja on Pitkän ja Hyvän Elämän Biologia(Molekyylibiologin kirja).Nyt kun on erilaisia sairauksia, ne on syntyneet jo kauan sitten ja niitä kannetaan geenin tekemillä proteiineilla,kromosomin päiden telomeerit lyhentyneet. Telomeerit suojaa kromoomeja, joissa on geenit. Kromosomin päät lyhentyy siksi, miten syntisesti elämme ja syömme, kun lukee Molekyylibiologin kirjan eli geenit ei keksi sairauksia, mutta geenit joutuu vastaamaan ja tekemään proteiinin ja kantaminen alkaa, vai???
Onhan meillä kuitenkin sairauksia, jotka ovat puhtaan geneettisiä. Kuten FH ja tietyt perinnölliset aineenvaihduntasairaudet. Geenit vain eivät ole täydellisiä vaan niiden tuotoksissa on puutteita.
NIIN;mutta_on_proteiinit
hei_proteiini_on_entsyymikin
ei_OLE_puhtaasti_vain_geenin_sairaus;on_entsyymit_ne_on_proteiineja
EI_OLE_PERINNÖLLISIÄ_SAIRAUKSIA_ILMAN_ENTSYYMEJÄ_Ja_proteiineja
Mikä on nyt pointtisi? Geenithän ilmenevät proteiineina jotka voivat olla myös entsyymejä.
Voisikohan leipätekstissä vielä avata termin PRS (polygenic risk score, monigeeninen riskipisteluku tms.), sillä nyt se esiintyy esitetyissä kuvissa, mutta sitä ei varsinaisessa tekstissä sen tarkemmin avata. Tämä voisi helpottaa kuvien tulkitsemista, koska kaikki alkuperäisartikkelit eivät ole maksutta luettavissa. Tuo Mars et al. (2020) on muuten saatavilla myös bioRxiv-palvelusta (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/727057v2).
Laitan muutaman selvennyksen. Kiitos ehdotuksesta.
Geenit ei ilmene entsyymeinä eikä proteiineina, koska kaava on geeni x ympäristö=tulos. Proteiini ja entsyymi täytyy tehä sen mukaan , mikä on viesti ympäristöstä, mutta tulos on entsyyminä ja proteiinina. Pitää muistaa, että geeni on sanakirja, joka kääntää ympäristön viestin proteiiniksi, näistä asioista on eräs kirja olemassa, solubiologin kirja ja molemmat, entsyymi ja proteiini kun toimivat huonosti, sairaus syntyy ja kannetaan. Kirja Ajatuksen Biologia.Geenin täytyy ilmetä vain, jos kääntää sanakirjalla, kodoneilla viestit eli proteiinissa pitää olla myös ympäristön sisältö ja kun muutoksia tulee ympäristöön, täytyy geenin sanakirjalla kääntää muutokset proteiiniksi, vai?
Ihan en nyt pysy kärryillä ajatuksenjuoksussasi mutta ehkä joku toinen lukija pysyy.
Tässä artikkelissa esitellyissä tutkimuksissa on käsitelty vain geeneissä esiintyviä muutoksia. Jotta näillä muutoksilla olisi oikeasti vaikutusta tautiriskiin, tulisi geenien riskimuotojen myös ilmentyä jossakin taudille relevantissa kudoksessa. Ehkä Jali hakee takaa sitä, että tätä ilmentymiseen liittyvää seikkaa ei ole näissä tutkimuksissa selvitetty?
Geenit ilmentyvät soluissa siten, että niiden perusteella muodostetaan ensin geenikohtainen lähetti-RNA:ksi kutsuttu molekyyli, joka sitten käännetään aminohappoketjuksi, ja joka lopuksi laskostuu ja muokkautuu toiminnalliseksi proteiiniksi. Sekä geenin kääntäminen lähetti-RNA:ksi että lähetti-RNA:n kääntäminen aminohappoketjuksi ja toiminnalliseksi proteiiniksi ovat tarkasti säädeltyjä solun toimintoja.
Sekä geenien että proteiinien ilmentymistä soluissa ja kudoksissa on mahdollista tutkia, ja niiden määrittämiseen on menetelmiä, joita voidaan käyttää samaan tapaan laajassa mittakaavassa kuin geenimuutosten määrittämiseen käytettyjä menetelmiäkin. Niinpä sekä geenien ilmentymiseen että proteiinien ilmentymiseen perustuvia menettelyitä tautiriskien arviointiin on kehitetty, jopa runsain mitoin. Niitä koskevat varsin saman tyyppiset haasteet kuin puhtaasti geenimuotoihin perustuvia riskinarviointimenetelmiäkin.
Geenimittarin yli 6 miljoona SNIPiä on valittu juuri niin, että niillä on yhteys sairauteen
Kirjoitit: Geenit ei ilmene entsyymeinä eikä proteiineina, koska kaava on geeni x ympäristö=tulos. Proteiini ja entsyymi täytyy tehä sen mukaan , mikä on viesti ympäristöstä, mutta tulos on entsyyminä ja proteiinina.
Tarkoitako ympäristöllä epigeneettisiä tekijöitä?
Lisääntyvät todisteet osoittavat epigeneettisten poikkeavuuksien osallistuvan geenien virheelliseen säätelyyn yhdessä geneettisten muutosten kanssa kaikissa syövän kehityksen vaiheissa. Yhtään sellaista syöpää ei ole pystytty tunnistamaan, joka olisi taustaltaan puhtaasti geneettinen tai epigeneettinen. (lainaus)
Epigeneettisen järjestelmän toiminta on ratkaisevan tärkeää yksilönkehityksessä sekä
myöhemmän terveenä pysymisen tai sairastumisen kannalta. (lainaus)
Kiitos erinomaisesta kirjoituksesta, joka vastaa sattumalta ikääntyneen kliinikonkin supistunutta ajatusmaailmaa. Esko Nikkilä aikanaan piirrätti kandeilla potilaiden sukupuita ja vaikka niitä ei ammatissa suuremmin harrastettu, jäi asia itämään muun tiedon oheen. Geenitieto on toki tuonut uutta ja merkittävää lisää joihinkin kliinisiin ongelmiin. Sukuanamneesi on kuitenkin edelleen diagnoosiin pyrkimisen tärkeä osa ainakin sisätautilääkärillä.
Ompas taas hyvä artikkeli. Valitettavasti huonot elintavat periytyvät varsin tehokkaasti ja hyvät ehkä huonommin. Itsellä APOE4/APOE 3-kombinaatio joka osaltaan painostaa elämään terveellisesti. Elämäntapamuutos ei kyllä ole ollut helppo.
No niin. Insuliiniresistenssin kun saa kuriin niin saa monen muunkin taudin.
Aha. Siis kaiken takan on insuliiniresistenssi – ei siis nainen. 😉
Hyvät Juhana ja Juha,
Kiitos hyvästä ja mielenkiintoisesta analyysista. Yksi tästä kuitenkin vielä puuttuu ja sen mukana kaikki. Nimittäin, soluthan ovat koneita, joissa asiat seuraavat toisiaan kaskadeina. Se on tietynlainen molekyylitason tapahtumien verkosto. Sytoplasmassa toteutuviin tapahtumiin vaikuttavat toisaalta genomin luenta ja toisaalta solun ulkoiset tekijät, ml. toisten solujen tuottamien säätelytekijöiden vaikutus. Solun ulkoiset tekijät vaikuttavat myös sytoplasman tapahtumien kautta genomin luentaan. Solu ei ole vain pitkä rivi SNPejä, vaikka genetiikan, ml. genomiikan, perinteinen tapa analysoida on olla ottamatta huomioon solun toiminnallisia lainalaisuuksia. Esim. käsite ”monogeeninen sairaus” on siinä mielessä huono, että eihän mikään sairaus riipu solutasolla vain yhdestä geenistä tai sen säätelyalueesta. Silloinkin, kun jokin yksttäinen geeni tai sen säätelyalue toimii poikkeavasti tai ei toimi ollenkaan, tämä muutos vaikuttaa moneen muuhunkin solun tai elimistön tapahtumaan ja edelleen monen muun geenin luentaan. Jotta voisimme saada genomiikasta todellisen tiedon irti, olisi pystyttävä kytkemään genomitason löydökset oikeissa suhteissa solun todelliseen toimintaan. Tämä genomianalyyseista puuttuu toistaiseksi kokonaan. Voi jopa kysyä, onko oikeellista analysoida vain yhtä tekijää ja jättää muut vaikuttavat tekijät huomioimatta. Yleensä tieteessä pyritään ottamaan kaikki tekijät huomioon ja osan pois jättäminen voi olla jopa tieteellisesti virheellistä.
Jos meillä olisi genomitietokanta, siihen olisi sitten ehkä seuraavassa vaiheessa mahdollista rakentaa algoritmeja, jotka mahdollistaisivat solun toimintatavan huomioon ottamisen paremmin. Esim. samaan kaskadiin vaikuttavat tekijät tulisi käsitellä eri tavalla kuin eri kaskadeihin vaikuttavat. Kehittynyt IT sekä edistyksellinen solu- ja molekyylibiologian tietämys antaisivat tähän mahdollisuuden. Jos meillä ei ole genomitietokantaa, ei meillä ole mahdollisuutta myöskään kehittää asiaa pidemmälle.
Uudet genominmääritystekniikat, solu- ja molekyylibiologian kehitys, nopeasti kehittyvät IT ja niiden tuoma aiempaa parempi ymmärrys ovat nyt ihmiskunnan käytössä. Tällä hetkellä Pubmedissa on 1,66 milj. artikkelia hakusanalla ”genomics”, pelkästään tänä vuonna 81000 uutta artikkelia aiheesta. Kaikki aallothan menevät joskus ohitse, mutta luvuista päätellen tämä aalto ei näyttäisi olevan vielä siinä vaiheessa.
Kyllä tässä on kuitenkin syytä katsoa hieman pidemmälle. Asiahan on aivan kesken vielä, koska solun toimintatapaa ei ole analyyseissa otettu huomioon, vaan on katseltu sitä vain perinteisen genetiikan näkökulmasta. Genomin ja elimistön tason vaikutusten välissä on kuitenkin solu signaalintransduktioteineen, metaboliateineen kaikkineen. Se analyysi vielä puuttuu lähes kokonaan. Toisin sanoen, täytyisi myös tietää, miten kukin SNP lopulta vaikuttaa ja yrittää sitten laskea niille kaikille summavaikutusta. Selvää on, että ihmisen kapasiteetti ei tähän summavaikutuksen selvittämiseen tule koskaan riittämään. Siihen tarvitaan kapasitiivinen ja nopea tietokone ja se tietokone tarvitsee tiedon genomista (eli genomitietokannan) ja sen lisäksi tiedon siitä, miten eri SNPit eri solutyypeissä kytkeytyvät toisiinsa.
Oikea kysymys ei siis ole nähdäkseni se, tarvitsemmeko me kansallista genomitietokantaa vai emme, vaan se, onko aika vielä kypsä, ja se, onko meillä vielä tarpeeksi tietoa eri SNPien kytkeytymisestä eri solutyyppien toimintaan. Se on kuitenkin selvää, että jos olemme ensimmäisten joukossa rakentamassa genomitietokantaa, olemme myös ensimmäisten joukossa käyttämässä uuden tekniikan mahdollisuuksia, ja se on yleensä tuottanut hyvää hedelmää, myös kaupallisesti. Jos emme ole, katselemme sitten vain sivusta ja olemme ostajan asemassa sen sijaan, että voisimme olla myyjänä.
Selvääkin selvempää on, että joka tapauksessa tässä asiassa tarvitaan kasvavaa tutkimuskapasiteettia ja mistäpä siihen tulisi paremmin varoja kuin teollisuutta uudesta tekniikasta luomalla?
Hyvää syksyn jatkoa!
Parhain terveisin,
Pasi Pöllänen
Työelämäprofessori/HY
Kiitos kommentista.
Jos jokin jäi kommentista päällimmäiseksi mieleen on se, että olemme siis samaa mieltä, että tällä hetkellä emme kykene genomitietoa hyödyntämään kansansairauksien seulonnassa ja hoitojen ohjaamisessa.
Onko se sitten mahdollista tulevaisuudessa, minulla ei ole siitä tietoa eikä taida olla muillakaan. Toki voimme olle optimistisia, että hyötyjä tulee joskus. Onko optimismi niin syvää, että olisi järkevää satsata kansalliseen väestön genomianalyysihin esim sen sijaan että nyt vaikkapa FinGen analysoi puoli miljoonaa kansalaista. Minusta terveydenhuollossa ei ole sellaista rahaa, jolla etukenossa olevaa toimintaa olisi järkevää rahoittaa suhteessa siihen mitä sillä rahalla voisi jo nyt olemassa olevan tiedon perusteella tehdä.
Teollisuus kyllä hyötyy genomitiedosta. On kuitenkin todettava, että genomitiedon hyödyntäjät maksavat tästä tiedosta hyvin vähän ja kyseessä on nimenomaan globaali farma, eikä tästä hyödystä käsittääkseni ole edes odotettavissa mitään erityistä liiketoimintaa tai uskottavaa tuottoa Suomelle.
Hyvä Juhani,
Olemme samaa mieltä siitä, että nykyiset PRS:t eivät ole optimaalisia. Nehän ovat itse asiassa lähinnä 1+1+1-periaatteella laadittuja eikä tällaisella scorella ole juuri tekemistä biologian kanssa. Ei kuitenkaan kannata heittää kirvestä kaivoon sen vuoksi, että ensimmäiset scoret ovat liian yksinkertaisia. Teidänkin tulisi otsikoida tarkemmin: ”NYKYISET PRS:t eivät sovellu”, mutta kukaanhan ei tiedä, minkälaisia scoreja kehitetään seuraavaksi. Nyt otsikointinne antaa ymmärtää, että yleisesti ja ei koskaan genomitieto ei sovellu ja tämähän tuskin on totta. Alan tutkijoilla on jo nyt käytettävissään data, josta voi rakentaa solun biologian paremmin huomioon ottavia scoreja. Aika näyttää.
Parhain terveisin,
Pasi
En tiedä tuosta matematiikasta PRS:N takana mutta mukana on tosiaan jopa yli 6 miljoona SNP:tä. Lisäksi tuon PRS:n erotteluvoima kohtaa varsin hyvin jo sen osuuden mikä noissa sairauksissa tiedetään kaksostutkimuksissa periytyvyyden osuudeksi. Tämän perusteella voi jo ennustaa, että pelkkien yleisten varianttien avulla ei enää juuri tuota parempaan ennustavuuteen päästä. Minua on yleensä arvosteltu liiallisesta optimismilta eikä pessimismistä.
Yritän vielä selventää ajatustani. Oletetaan, että on 100 SNPiä A1-100 ja että ne ovat 100 geenissä B1-100 (en lisää tähän nyt säätelyalueilla olevia SNPejä selvyyden vuoksi). Jokaisen geenin B1-100 proteiinituotteella on jokin tehtävä solussa (en lisää solunulkoisia proteiineja tähän nyt selvyyden vuoksi). Geenit B1-20 tuottavat plasmamembraanireseptoreita C1-20 joillekin solunulkoisille proteiineille, geenit B21-40 tuottavat signaalintransduktioketjujen entsyymejä D1-20, geenit B41-60 tuottavat steroidogeneesin entsyymejä E1-20 , geenit B61-80 energia-aineenvaihdunnan entsyymejä ja geenit B81-100 vaikka adheesioproteiineja F1-20. Kaikki 100 SNPiä liittyvät tilastollisesti sairauteen X, heikommin tai vahvemmin. Suuri kysymys on, kuinka nuo 100 geeniä B1-100 vaikuttavat solun toimintaan ja kuinka nuo SNPit A1-100 muuttavat näiden geenien B1-100 vaikutuksia proteiinitasolla ja siten solun toimintaa. Tiedämme siis tässä mallissa, mihin kohtaan solun toimintaa välitön SNPien A1-100 vaikutus kohdistuu (plasmamembraanireseptoreihin, signaalintransduktioketjujen entsyymeihin, steroidogeneesin entsyymeihin, energia-aineenvaihdunnan entsyymeihin tai adheesioproteiineihin), mutta koska solu on molekyylitason tapahtumien verkosto, emme pysty suoraan sanomaan, minkälaisiin kaskadeihin solun toiminnassa yhden geenin yksi yksittäinen SNP vie. Vielä vähemmän, minkälaisiin kaskadeihin 100 geenin yksi yksittäinen SNP vie. Tämän analysoiminen ylittää ihmisen kapasiteetin, mutta tietokoneelle on mahdollista syöttää tieto siitä, mihin kunkin yksittäisen geenin yksittäinen SNP johtaa sen kohteessa (esim. reseptorin toimimattomuus ja siitä seuraava hormonivaikutuksen puute, signaalintransduktiotien katkeaminen, sekundääristen sukupuoliominaisuuksien muuttuminen steroidogeneesin ohjautuessa toisin, aineenvaihdunnan ohjautuminen poikkeuksellisesti energia-aineenvaihdunnan entsyymin poikkeavan toiminnan johdosta tai poikkeava sikiöaikainen kehitys adheesioproteiinin poikkeavuuden johdosta jne.). Tietokoneelle voidaan syöttää kaikki se tieto, jota solu- ja molekyylibiologiseen ja biokemialliseen kirjallisuuteen on kertynyt vuosikymmenien kuluessa yhdessä genomitiedon kanssa ja koneen kapasiteetti ei tule esteeksi sen analysoidessa, mihin noiden 100 geenin B1-100 SNP:t A1-100 johtavat solutyypin Y toiminnassa. Tietokoneelle voidaan syöttää koko tunnettu ja vahvistettu solun toiminta yhdessä genomitiedon kanssa ja vasta sitten on mahdollista saada riittävän tarkkoja PRS:ja. Tarvitaan siis kirjastoja, joihin kirjattua tietoa SNPien vaikutuksista solun toimintaan voidaan käyttää ko. genomitietokannoissa. Tämä ei ole kovin kaukana, koska kysymys on pitkälti jo olemassa olevan tieteellisen tiedon yhdistämisestä genomitietokantaan tietojärjestelmässä. Uudella tavalla. Ja miksikö pitäisi lähestyä asiaa suuresti? Koska tieteellinen tieto ja sen hankkimiseksi tehtävä taloudellinen panostus ei voi jäädä vain kirjallisuuteen. Ei voi olla niin, että valtio vain lisää rahoitusta eikä vastineeksi tule juuri mitään. Tieteen tulisi tuottaa jotakin vastineeksi suurista panostuksista ja tuottaahan se, mutta se viimeinen askel soveltamiseen ja teolliseen soveltamiseen jää pääsääntöisesti tapahtumatta. Tämä askel pitäisi uskaltaa ottaa, jotta rahoitus valtiolta olisi oikeutettua. Pitäisi tulla tulosta, joka näkyy muuallakin kuin lehtien sivuilla. Siihen tarvitaan isompia instrumentteja ja jos joku luulee, että genomitietokannan rakentamatta jättäminen johtaisi lääketieteellisen tiederahoituksen kasvuun, se on unennäköä. Ottajia on paljon ja tekniikan kehityksen rahoitukselle on paljon tekniikan teollisuuden ottajia. Tekniikan teollisuuden toimijat myös tuottavat hanakasti jotakin sovellettavaa, joten ei ole kovin monimutkaista arvata, mihin ne rahat sitten menisivät.