D-vitamiini ja Covid

Tässä kirjoituksessa tarkastelen, millaista tutkimusnäyttöä on olemassa D-vitamiinin osalta liittyen Covid-infektioon.

(kirjoitusta täydennetty loppuun 9.2.2021)

D-vitamiinilla on hyvin tunnettu merkitys kalsiumin aineenvaihduntaan ja luustoon. Muiden vaikutusten osalta (ennen Covid-aikaa) havainnot voi tiivistää seuraavasti:

D-vitamiinilla on merkittävä rooli immuunijärjestelmän toiminnassa, se osallistuu reniini-angiotensiini-järjestelmän säätelyyn ja myös useisiin tapahtumiin, joita liittyy infektioiden vakaviin keuhkomuutoksiin.
Eläinkokeissa D-vitamiinilla on ollut vaikutusta myös veren hyytymiseen, joskaan kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu selvää hyötyä hyytymäkomplikaatioiden estossa.
Vuonna 2017 julkaistussa lähes 11 000 henkilön meta-analyysissä todettiin, että D-vitamiinin puutokseen liittyy suurentunut riski hengitystieinfektioon. D-vitamiinin lisäannos vähensi infektioita 12% (vetosuhde 0.88, 95% luottamusväli 0.81 – 0.96). Meta-analyysin perusteella suurista kerta-annoksista ei ollut hyötyä, vaan paras hyöty tuli säännöllisestä annostelusta. Hyöty oli merkittävämpi niillä, joilla oli D-vitamiinin puutos. Meta-analyysin perusteella D-vitamiinilla ei ollut kuitenkaan vaikutusta infektioiden komplikaatioihin.
Toisessa vielä vertaisarvioimattomassa meta-analyysissä on mukana 29 841 henkilöä. D-vitamiinilisä vähensi hengitystieinfektion ilmaantumista 11% (vetosuhde 0.89, 95% luottamusväli 0.81 – 0.98). Veren D-vitamiinipitoisuudella lähtötasolla ei ollut tässä analyysissä merkitsevää vaikutusta tuloksiin. Hyöty tuli esiin tavanomaisella D-vitamiinin annoksella (10-25 mikrogrammaa). Vaikutusta infektion komplikaatioihin ei tässäkään havaittu.

D-vitamiini ja Covid-infektio – epäsuora näyttö

Edellä kuvatun taustatiedon perusteella ei ole yllättävää, että on pohdittu D-vitamiinin mahdollista roolia Covid-infektion estossa ja erityisesti sen vaikean muodon yhteydessä.

D-vitamiinin merkityksestä ja sen antamisen mahdollisista hyödyistä Covid-infektioon liittyen on jo kohtalaisen runsaasti epäsuoraa näyttöä (jota on koottu kirjoituksen loppuun). Epäsuoraksi näytöksi voidaan luokitella ekologiset tutkimukset, D-vitamiinitasojen mittaukset ennen infektiota ja infektioiden tapahduttua.

Ekologisia väestötutkimuksia löysin 7 kpl. Joissakin tutkimuksissa on saatu viitteitä, että väestön matalalla veren D-vitamiinipitoisuudella on yhteys vaikeampaan Covid-infektion muotoon ja kuolleisuuteen. Joissakin tutkimuksissa on havaittu, että auringonvalon määrä olisi yhteydessä kuolleisuuteen mutta toisissa taas ei. Yhdessä eurooppalaisessa ekologisessa tutkimuksessa väestön keskimääräinen D-vitamiinitaso oli yhteydessä Covid-sairastumiseen mutta ei kuolleisuuteen. Ekologiset väestötutkimukset antavat siis viitettä, että D-vitamiinitasolla saattaisi olla merkitystä, mutta ne eivät luonnollisesti kykene osoittamaan syy-seuraus-suhdetta. Muutoinkin ekologisissa tutkimuksissa on paljon sekoittavia tekijöitä, joita ei voida kunnolla korjata.

D-vitamiinitasojen mittaustuloksia ennen infektiota on analysoitu ainakin 7 tutkimuksessa ja useimmat tutkimukset ovat päätyneet siihen, että matala D-vitamiinin taso liittyy suurempaan Covid-infektion riskiin ja vaikeampaan taudin muotoon. Toisaalta UK Biobank –potilaiden tutkimuksessa D-vitamiinin taso oli yhteydessä vakavaan taudin muotoon mutta ei ollut itsenäinen tekijä kun sekoittavat tekijät otettiin huomioon. Viime mainitun tutkimuksen rajoitteena oli, että D-vitamiinimittaukset oli tehty 10-15 vuotta aiemmin.

D-vitamiinitasoja on mitattu potilailta, jotka ovat sairastuneet ainakin 13 tutkimuksessa. Valtaosassa tutkimuksista havaittiin, että Covid-positiivisilla on matalammat D-vitamiinipitoisuudet kuin vertailuryhmällä, vaikka otettaisiin huomioon sekoittavia tekijöitä. Myös sairaalahoitoon joutuneilla ja vakavampaan muotoon sairastuneilla ja kuolleilla potilailla on mitattu matalammat D-vitamiinipitoisuudet kuin verrokeilla. Valtaosalla tehohoidossa olleilla potilailla on ollut D-vitamiinin puute.

D-vitamiini ja Covid-infektio – suora näyttö

Edellä kuvatut havainnot saattavat jo vakuuttaa jotkin lukijat siitä, että D-vitamiinilla on tärkeä rooli ja että sitä voisi käyttää Covid-infektion estoon ja hoitoon.

Kantapään kautta olemme kuitenkin oppineet, että epäsuora näyttö ei riitä luotettavien johtopäätösten tekemiseen. Lähihistoriassa on lukuisia tapauksia, että vastaavanlainen näyttö on tulkittu riittäväksi mutta kun hoitotutkimuksia on tehty, hyötyä ei olekaan kyetty havaitsemaan.

Syynä on se, että ekologisissa ja kohorttitutkimuksissa emme kykene kuitenkaan eliminoimaan kaikkia sekoittavia tekijöitä. Covid-infektion osalta tiedämme, että ikä, sukupuoli ja oheissairaudet lisäävät sairastumisriskiä ja erityisesti taudin vakavaa muotoa.

Tietoja kaikista tunnetuista sekoittavista tekijöistä ei ole tutkimuksissa aina saatavilla. Lisäksi tuntemattomia sekoittavia tekijöitä voi olla monia (kuten esim. jo hiljattain tehdyt havainnot geneettisistä eroista immuunipuolustuksessa) eikä niitä tietenkään voida huomioida.

Myös käänteinen syy-seuraus-suhde tulisi ottaa huomioon mahdollisena selittävänä tekijävä. Tosin ainakin kahdessa tutkimuksessa D-vitamiini mitattiin toistuvasti eikä Covid-infektio näyttäisi laskevan veren D-vitamiinipitoisuutta (kuten tapahtuu esimerkiksi C-vitamiinin osalta). Tämän perusteella käänteinen syy-seuraus-suhde ei ole todennäköinen selitys.

Varsinaisia hoitotutkimuksia on toistaiseksi julkaisu vain kolme:

Pienessä kohorttitutkimuksessa 17:lle sairaalahoitoon otetuille potilaille annettiin D-vitamiinia (25 mikrogrammaa/vrk), magnesiumia 150 mg ja B12-vitamiinia 200 mikrogrammaa päivässä. Näitä potilaita verrattiin edeltävästi hoidettuihin 26 potilaaseen. Tutkijat raportoivat, että hoitoryhmän potilaat tarvitsivat merkitsevästi vähemmän tehohoitoa ja happea. Tutkimuksessa on merkittäviä rajoitteita. Rekrytointi tapahtui tammi-huhtikuussa ja on erittäin todennäköistä, että alkupään vertailuryhmän potilaiden hoito ei ollut samanlaista kuin hoitoryhmässä myöhemmin keväällä. Vertailuryhmä oli myös selvästi iäkkäämpi. D-vitamiinipitoisuutta ei mitattu.
Espanjalaisessa satunnaistetussa avoimessa pilottitutkimuksessa 50 Covid-infektion vuoksi sairaalahoitoon otettua potilasta sai suun kautta D-vitamiinivalmistetta (kalsifediol, ensimmäisellä viikolla suuri annos (532+266+266 mikrogrammaa) ja sen jälkeen 266 mikrogrammaa viikossa muun hoidon ohessa. 26 potilaan vertailuryhmä sai tavanomaisen muun hoidon. Tehohoidon tarpeessa oli suuri ero hoitoryhmän eduksi (1/50 vs. 13/26). D-vitamiinihoitoryhmässä ei kukaan kuollut, vertailuryhmässä kuoli 2 potilasta. Ryhmät olivat kohtalaisen samankaltaisia ennen hoitoa, ainoastaan verenpainetautia oli verrokkiryhmässä enemmän. Tässäkään tutkimuksessa D-vitamiinin tasoja ei mitattu ennen hoitoa. Emme siis tiedä olivatko potilaat D-vitamiinipuutteisia vai ei. Tutkimus oli pilottitutkimus meneillään olevalle suuremmalle tutkimukselle. Rekisteri-ilmoituksen mukaan varsinaisen tutkimuksen rekrytointi olisi pitänyt päättyä viime elokuun lopussa mutta sitä ei ole kuitenkaan vielä julkaistu.
(Lisäys 6.12.2020) Vertaisarvioimattomassa käsikirjoituksessa, joka vaikuttaa asialliselta, annettiin jättiannos D-vitamiinia sairaalahoitoon joutuneille koronapotilaille. Lähes 90% saavutti hyvän vitamiinitason. D-vitamiinille ei havaittu tilastollisesti merkittävää vaikutusta mihinkään kliiniseen muuttujaan tässä satunnaistetussa 240 potilaan kaksoissokkotutkimuksessa. Eroa ei havaittu myöskään niillä, joilla oli lähtötilanteessa D-vitamiinin puute. Tämän tutkimuksen rajoitteena on melko pieni potilasmäärä. Lisäksi tutkimuksessa käytettiin suurta kerta-annosta. Tutkimus ei myöskään kerro mitään D-vitamiinin vaikutuksesta ehkäisymielessä.

Avoimet kysymykset

Tutkimusnäytön tulkinta D-vitamiinin osalta on tällä hetkellä haastavaa Covid-infektioon liittyen. Epäsuora näyttö tukee selvästi ajatusta, että D-vitamiinin saannilla olisi erityistä merkitystä Covid-pandemian aikana. Kuitenkin suora näyttö hyödyistä on vain yhden pienen satunnaistetun pilottitutkimuksen varassa. Toinen hoitotutkimuksista on niin heikko laadultaan, ettei sen perusteella voi vetää mitään johtopäätöksiä. (lisäys 6.12.2020) Kolmannessa tutkimuksessa sairaalapotilailla ei massiivisesta D-vitamiinin annoksesta havaittu hyötyä.

Lisäksi vielä ei ole julkaistu yhtään tutkimusta, jossa olisi selvitetty D-vitamiinin vaikutusta Covid-infektion ehkäisyssä, sillä julkaistuissa tutkimuksessa potilaat ovat olleet sairaalahoidossa.

Esitän seuraavaksi viisi kysymystä, jota myös kaipaisivat lisätietoa. Koska tutkimusnäyttöä ei nyt ole vielä kattavasti saatavilla näihin kysymyksiin vastaamiseksi, tuon esiin omia ajatuksiani nykyisen pandemiatilanteen huomioiden.

Riippuuko D-vitamiinin mahdollinen hyöty Covid-pandemian aikana vitamiinin lähtötasosta? Vaikka vastaus vaikuttaa intuitiivisesti selvältä, tähän ei ole varmaa vastausta Covidin yhteydessä, koska nyt tehdyissä hoitotutkimuksissa ei jostakin syystä edes mitattu lähtötasoa. Muiden kuin Covid-hengitystieinfektioiden hoitotutkimuksissa on kuitenkin tullut esiin, että hyötyä saataisiin silloin kun elimistössä on D-vitamiinin puute. Myös kohorttitutkimuksissa vaikea tautimuoto on liittynyt nimenomaan matalaan D-vitamiinitasoon.
Kuinka korkealle veren D-vitamiinitasossa kannattaisi pyrkiä? D-vitamiinin tason ollessa alle 50 nmol/L voidaan puhua D-vitamiinin puutteesta. Valtaosa julkaisuista näyttäisi tavoittelevan tasoa yli 75 nmol/L, mikä on myös mm. Endocrine Society:n käypä hoito –ohjeen mukainen tavoite. Puutokseksi siis luokitellaan taso alle 50 nmol/L ja tavoitetasoksi yli 75 nmol/L. Esimerkiksi Duodecim suosittelee tavoitetasoksi 75 nmol/L osteoporoosipotilaille. Emme kuitenkaan tiedä, mikä olisi ideaalinen taso Covid-pandemian aikana mutta kaiketi rationaalinen tavoite voisi olla juuri tuo yli 75 nmol/L. Aurinkoisena kesäaikana veren D-vitamiinipitoisuus nousee tasolle 100–200 nmol/l.
Pitäisikö D-vitamiinitaso mitata vai kannattaisiko kaikkien käyttää D-vitamiinia normaalia suurempia annoksia pandemian vuoksi? Vastaaminen tähän edellyttäisi, että tietäisimme vastaukset kahteen edelliseen kysymykseen. Mikäli tavoitetaso on korkea, olisi järkevää käyttää normaalia suurempia annoksia ilman mittaamista. Tällä hetkellä ei ole olemassa sellaista näyttöä, jonka perusteella voisi suositella laajoja väestön pitoisuusmittauksia pandemian vuoksi verrattuna siihen, että D-vitamiinin saannista huolehditaan kaikkien osalta. Myös mittaamisen kustannukset tulee ottaa huomioon. Mikäli puolelta Suomen väestöstä mitattaisiin veren D-vitamiinipitoisuus, kustannukset olisivat julkisen sektorin hinnoilla noin 32 MEur ja yksityisessä laboratoriossa noin 160 MEur eikä mittaaminen tietenkään vielä sellaisenaan toisi mitään terveyshyötyä.
Jos lisäannos annetaan kaikille, onko odotettavissa haittoja? D-vitamiini on rasvaliukoinen vitamiini ja liian suuri annos voi aiheuttaa myrkytyksen. Eurooppalaisten suositusten perusteella D-vitamiinin annostelu ravintolisänä 100 mikrogrammaan saakka vuorokaudessa on turvallista eikä aiheuta haittavaikutuksia, sillä veripitoisuus ei tällä annoksella nouse liian korkealle. Riski D-vitamiinin haittoihin kasvaa, kun veripitoisuus nousee selvästi, raporteista riippuen tasolle yli 250 – 375 nmol/L. Kohtuullisella annoksella tällaisille tasoille ei päästä. Toisaalta ei ole mitään erityistä perustetta pyrkiä korkeisiin D-vitamiinipitoisuuksiin, sillä niiden hyödyistä ei ole näyttöä eikä korkeiden D-vitamiinipitoisuuksien pidemmän ajan turvallisuudesta ei ole tietoa. D-vitamiini on rasvaliukoinen vitamiini ja liian suuri annos voi aiheuttaa myrkytyksen.
Onko Suomen tilanne erilainen kuin muissa maissa? Tilanne on Suomessa D-vitamiinin saannin osalta huomattavasti takavuosista parantunut. Suomessa ja Pohjoismaissa ruoka-aineisiin lisätään D-vitamiinia, väestö syö kalaa ja myös ravintolisänä suositellaan iästä riippuen 10-20 mikrogrammaa vuorokaudessa. Tilanne on Suomessa D-vitamiinin suhteen väestössä parempi, kuin esimerkiksi Espanjassa ja Italiassa, jossa D-vitamiinin puute on hyvin yleistä. Vaikka noissa maissa auringon paistetta on paljon, ikäihmiset pysyvät sisätiloissa. Myös kuumissa maissa ihmiset pysyvät ilmastoiduissa sisätiloissa. Myös tummaihoisilla D-vitamiinin puute on yleisempää. Arabimaissa pukeutumisella on suuri merkitys ja erityisesti naisilla D-vitamiinin puute on yleistä.

Varsinaisia D-vitamiinin puutoksia on suhteellisen vähän mutta vaihtelua tasossa on toki paljon. Suomalaisten D-vitamiinitilanteesta on tutkimustietoa seuraavasti:

Finnravinto 2017 selvityksen mukaan D-vitamiinin päivittäinen saanti jäi alle keskimääräisen tarpeen 14 %:lla miehistä ja 30 %:lla naisista.
Vuonna 2017 julkaistussa tutkimuksessa vuonna 2011 mitattuna veripitoisuus oli keskimäärin 65 nmol/L.
Toisessa vuonna 2017 julkaistussa tutkimuksessa keskimääräinen veren D-vitamiinipitoisuus oli 63 nmol/L miehillä ja 67 nmol/L naisilla vuonna 2012 mitattuna.
Suomalaisten äitien raskauden aikaisia veren D-vitamiinipitoisuuksia mitattiin vuonna 2018 julkaistussa tutkimuksessa ja niiden todettiin olevan keskimäärin 82,4 (keskihajonta 20,3) mmol/L. 96%:lla äideistä D-vitamiinipitoisuus oli yli 50 nmol/L. Ravintolisänä saatu D-vitamiinin määrä oli heillä keskimäärin 16 mikrogrammaa/vrk. Huomionarvoinen havainto oli, että kun äidin veripitoisuus oli yli 125 nmol/L, vauva kasvoi heikommin, mikä ei tue sitä, että kannattaisi pyrkiä kovin korkeisiin vitamiinipitoisuuksiin.
Tarkkaa tietoa ei ole siitä, kuinka monella suomalaisella D-vitamiinin veripitoisuus on alle 75 nmol/l.

Yhteenveto

Tutkimushavainnot tukevat sitä, että riittävästä D-vitamiinin saannista kannattaa pitää huolta erityisesti nyt Covid-pandemian aikana. Normaalistikin Suomessa suositellaan D-vitamiinia ravintolisänä 10-20 mikrogrammaa vuorokaudessa, vaikka söisi suositusten mukaisesti.

Vaikka varsinainen tutkimusnäyttö D-vitamiinin hoitovaikutuksista Covid-infektion suhteen puuttuu, tavanomaista suurempaa D-vitamiinin ravintolisäannosta kannattaa harkita nyt epidemian aikana, sillä kohtuullisen D-vitamiinin lisäannoksen käyttäminen on todettu turvalliseksi.

D-vitamiinin lisäannos 50 mikrogrammaa vuorokaudessa nostaa veripitoisuutta keskimäärin 50 nmol/L. Kun otetaan huomioon myös ruoasta saatava D-vitamiini ja suomalaisten tämän hetken D-vitamiinin veripitoisuus, tällä annoksella lähes jokaisen pitäisi saavuttaa yli 75 nmol/L veren vitamiinitaso ja samalla riski liian suureen annostukseen on olematon.

Raskauden aikana näyttäisi olevan järkevää pysyä nykyisellä saantitasolla, mutta kuitenkin muistaa ottaa suosituksen mukainen D-vitamiinin annos.

On hyvä kuitenkin pitää mielessä, että D-vitamiinitaso ei ole todennäköisesti keskeisin riskin määrittäjä eikä sen vuoksi D-vitamiinikaan tulle olemaan mikään taikaluoti Covid-hoidossa. Vaikka tilastollisesti veren D-vitamiinitason ja Covid-kuolleisuuden välillä on havaittavissa yhteys, kuolemia tapahtuu myös korkeilla D-vitamiinitasoilla ja toisaalta matalan tason omaavista suurin osa selviää infektiosta. Kysymys on lopulta ainoastaan suurentuneesta riskistä.

Tämä ilmiö havainnollistuu oheisessa kuvassa, joka on kopioitu Maghbooli et al tutkimuksesta. Kuvassa infektioon sairastuneet ovat sijoitettu kaavioon iän ja D-vitamiinipitoisuuden mukaisesti. Kuolleet ovat merkitty punaisilla palloilla ja selvinneet valkoisilla. Punainen viiva esittää veren D-vitamiinin raja-arvoa 75 mmol/L ja oranssi viiva raja-arvoa 50 mmol/L.

Tilastollisesti yli 75 mmol/L tason omaavilla on pienempi riski kuolla infektioon kuin rajan alla olevilla. Kuitenkin kuolemia visuaalisesti (eli ns. bloody obvious testillä) arvioituna on jokseenkin tasaisesti molempien raja-arvojen kummallakin puolella.

Kysyin julkaisun kirjoittaneilta tutkijoilta, oliko D-vitamiinipitoisuus jatkuvana muuttujana (siis ei jaettuna kahteen luokkaan 75 mmol/L raja-arvon mukaan) tilastollisesti yhteydessä kuolleisuuteen. Tutkijat vastasivat, että ei ollut. Tämä sopii myös visuaaliseen vaikutelmaan. Kuolemien taustalla on monia tekijöitä ja D-vitamiini on lopultakin vain yksi niistä.

Parhaillaan on meneillään ainakin 8 hoitotutkimusta, joiden tuloksia kannattaa seurata (luettelo on alla). Niiden perusteella nämäkin johtopäätökset tulevat vielä lähes varmasti muuttumaan.

(9.2.2021 lisäys). Brasilialaisessa tutkimuksessa satunnaistettiin 240 sairaalahotioon otettua potilast saamaan D-vitamiinia jättiannoksena (5000 mikrogramma) tai lumetta. Seurannassa todettiin, että veren D-vitamiinitasot kyllä korjaantuivat mutta sairauden suhteen ei D-vitamiinista havaittu hyötyä. Tämä tarkoittaisi, että tässä vaiheessa sairautta ei jättiannoksesta ole hyötyä. Tutkimus ei kerro, voisiko D-vitamiinista olla hyötyä ehkäisevästi. Effect of Vitamin D₃ Supplementation vs Placebo on Hospital Length of Stay in Patients with Severe COVID-19: A Multicenter, Double-blind, Randomized Controlled Trial

Meneillään olevia hoitotutkimuksia

Meneillään olevat keskeiset tutkimukset, joiden tuloksia kannattaa seurata:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04334005 Satunnaistettu kaksoissokkotutkimus. 625 mikrogramman kerta-annos Covid-infektioon sairastuneilla. Tutkimuksen tuli päättyä 30. kesäkuuta mutta tuloksia ei ole vielä raportoitu.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04363840 Satunnaistettu avoin tutkimus. Aspirin ja D-vitamiini Covid-infektoituneilla. Tavoitteena 1080 potilasta joulukuun 2020 loppuun mennessä. Päätemuuttujana sairaalahoito.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04335084 Satunnaistettu kaksoissokkotutkimus 600 terveydenhuollon työntekijöillä Covid-infektion ehkäisyssä. Aktiiviryhmässä hoitona hydroksiklorokiini, C vitamiini, D-vitamiini ja sinkki. Arvioitu päättymisaika syyskuu 2021.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04351490 Satunnaistettu avoin tutkimus 3140 ikääntyneellä henkilöllä (sinkki + D-vitamiini), joilla on todettu Covid-infektio. Arvioitu päättymisaika heinäkuu 2020.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04344041 Satunnaistettu avoin tutkimus 260 henkilöllä, joilla on todettu Covid-infektio. Verrataan suurta ja pientä D-vitamiinin kerta-annosta. Arvioitu päättymisaika toukokuu 2021.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04366908 Satunnaistettu avoin tutkimus 1008 henkilöllä, joilla on todettu Covid-infektio. Satunnaistetaan kalsifidiol- tai tavanomaiseen hoitoon. Arvioitu päättymisaika elokuu 2020. (tämä on jo julkaistun pilottitutkimuksen varsinainen tutkimus)

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04386850 Satunnaistettu ja sokkoutettu tutkimus 1500 henkilöllä. Osalla potilaista on todettu Covid-infektio, osalla henkilöistä tutkitaan infektion ehkäisyä. Tutkittavat satunnaistetaan D-vitamiini- (25 mikrogrammaa päivässä) tai tavanomaiseen hoitoon. Erikseen satunnaistetaan ne, joilla on veripitoisuus alle tai yli 25 nmol/L. Arvioitu päättymisaika maaliskuu 2021.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04385940 Satunnaistettu ja sokkoutettu tutkimus 64 henkilöllä. Potilailla on todettu Covid-infektio. Osa saa suurta D-vitamiinin annosta (1250 mikrogrammaa x 2, 1. viikolla ja sen jälkeen kerran viikossa) ja osa pientä (25 mikrogrammaa päivässä). Arvioitu päättymisaika joulukuu 2020.

Ekologisia tutkimuksia

D-vitamiinitasojen mittaukset ennen infektiota

Meltzer et al

Merzon et al

Israel et al